Voici la traduction de l'article en français :
Dans le monde des essais cliniques, ne pas atteindre l'objectif principal d'un essai clé signifie généralement de graves ennuis pour le programme d'un médicament. Cependant, pour Thomas Lingelbach, PDG de Valneva, l'avenir réglementaire du vaccin contre la maladie de Lyme VLA15, co-développé avec Pfizer, est tout à fait « une question de négociation ».
« C'est une question de rassembler tous les arguments qui pourraient permettre de montrer un certain degré de flexibilité », a déclaré Lingelbach à l'FDA dans une interview accordée à Fierce, en marge du Congrès mondial des vaccins Washington 2026.
L'essai de phase 3 Valor n'a techniquement pas atteint son objectif principal, qui mesurait le taux de maladie de Lyme chez les participants 28 jours après la réception de la quatrième dose du vaccin ou du placebo. Dans cette étude, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % est descendue en dessous du seuil prédéterminé de 20 %, entraînant l'échec. Cependant, du point de vue de l'efficacité, le vaccin hexavalent, également appelé PF-07307405, a montré une amélioration de 73,2 % par rapport au placebo à ce moment-là.
Pourtant, malgré cet échec de la phase 3 et un environnement réglementaire américain devenu notablement méfiant envers les vaccins, Valneva et Pfizer restent optimistes quant à une approbation. La raison, selon Lingelbach, réside dans « l'ensemble des données cliniques ».
D'une part, les entreprises ont sélectionné la limite inférieure de 20 % dans le but de former un protocole d'étude, et non sur la base d'un seuil fixe en dessous duquel un vaccin serait considéré comme inefficace selon toutes les directives médicales, a expliqué Lingelbach.
Deuxièmement, la valeur p elle-même est « convaincante » et serait statistiquement significative, a-t-il ajouté, ce qui renforce la solidité du résultat de 73,2 %. Pfizer et Valneva n'ont pas divulgué la valeur p exacte.
L'intervalle de confiance à 95 % — qui est une plage contenant le résultat de l'efficacité de l'essai 95 % du temps si l'étude était répétée — s'étendait de 15,8 % à 93,5 %. Cela résultait d'un nombre total de cas enregistrés par les investigateurs relativement faible, a déclaré Lingelbach.
« C'est simplement une fonction du « n » », a-t-il expliqué. « Parce que le n, par rapport au nombre total de sujets de l'étude, est si faible que votre intervalle de confiance devient automatiquement très large, malgré une puissance statistique élevée. »
Concernant un autre objectif prédéfini qui mesurait les cas de maladie de Lyme à partir du jour 1 suivant la quatrième dose — un rappel après la série primaire de trois doses — la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % a atteint 21,7 %, avec un résultat d'efficacité de 74,8 %.
Les partenaires et la FDA ont choisi le jour 28 après la dernière vaccination comme analyse principale pour correspondre à l'analyse d'immunogénicité de la phase 2, selon Lingelbach. Et ce moment de mesure était basé sur une croyance non corroborée selon laquelle les titres d'immunogénicité de pointe seraient atteints un mois après la vaccination. Cette lacune de connaissances, ainsi que la compréhension que les défenses immunitaires des patients auraient déjà commencé à se construire après les trois doses de préparation, étaient la raison pour laquelle Pfizer a insisté pour avoir un autre objectif prédéfini pour le jour 1 post-rappel.
Outre l'efficacité, VLA15 a également montré un « profil de sécurité très favorable », selon Lingelbach.
Ces données cliniques, ainsi qu'une analyse immunologique qui éclaire un niveau susceptible de corrélé avec la protection, soutiendront le dossier de VLA15 auprès de la FDA, a-t-il dit.
Mais Pfizer et Valneva ne se contentent pas de faire un argument mathématique ; ils naviguent dans une FDA qui devient plus stricte sur la réglementation des vaccins sous une direction de la santé américaine qui a montré un scepticisme accru envers les immunisations et une volonté de restreindre les vaccins sur plusieurs fronts.
**La lutte au-delà des données**
La cible principale de la répression en cours aux États-Unis contre les vaccins concerne le calendrier pédiatrique, soutient Lingelbach. Bien que ce ne soit pas spécifiquement un vaccin pédiatrique, VLA15 a également été testé chez des enfants dès l'âge de 5 ans dans l'essai de phase 3 Valor. En termes de restriction potentielle d'utilisation chez les enfants, Lingelbach a déclaré que cela dépendra des résultats des analyses de sous-groupes, que Valneva ne possède actuellement pas.
Une limitation est toutefois claire. Les entreprises ont indiqué que, si le vaccin est approuvé, il serait recommandé non pas pour la population générale, mais pour les personnes vivant dans des zones à haut risque de maladie de Lyme. Cela couvre environ 80 millions de personnes aux États-Unis actuellement, selon Lingelbach.
VLA15 pourrait offrir une avancée concrète dans la lutte contre une maladie qui n'a actuellement pas de vaccin, a fait valoir Lingelbach. Les traitements de la maladie de Lyme, principalement des antibiotiques, ne sont efficaces que lorsqu'ils sont administrés précocement. Les coûts moyens des patients pour traiter la maladie de Lyme sont d'environ 1 200 dollars par infection, soulignant « l'importance d'une prévention efficace et d'un diagnostic précoce pour réduire la maladie et les coûts associés », selon une étude des CDC basée sur les données de 2014 à 2016.
Dans un communiqué de presse conjoint du 23 mars, Pfizer a déclaré qu'il était confiant dans le potentiel du vaccin et prévoit des soumissions réglementaires pour approbation. Citant la communication de Pfizer, Lingelbach a indiqué qu'un dépôt est prévu pour la seconde moitié de 2026.
Il est difficile de prédire comment la FDA traitera VLA15, a déclaré Lingelbach, mais « étant donné le besoin médical non satisfait énorme, je suis absolument convaincu qu'ils examineront l'ensemble des preuves et non seulement le simple nombre de cas. »
Si elle est approuvée, VLA15 combattra également le spectre de Lymerix, le vaccin contre la maladie de Lyme de courte durée que GSK a retiré du marché au début des années 2000 en raison d'une faible demande et de rapports à grand retentissement sur des effets secondaires présumés, malgré un niveau d'efficacité similaire de plus de 70 %.
Les résultats d'efficacité entre Lymerix et VLA15 ne sont pas comparables, a argumenté Lingelbach. Lymerix ne ciblait qu'un seul sérotype de *Borrelia burgdorferi* responsable de la maladie de Lyme, tandis que VLA15 couvre les espèces de *Borrelia* exprimant six sérotypes OspA différents. De plus, les normes de diagnostic de la maladie de Lyme sont différentes aujourd'hui par rapport à il y a 30 ans, car nous disposons de plus de connaissances sur les manifestations cliniques de la maladie.
Les réponses auto-immunes étaient le principal point de blocage contre Lymerix, même si l'étude propre de la FDA a ensuite trouvé aucun lien de causalité. Valneva a conçu son vaccin en évitant un épitope de cellule T humaine pour réduire tout risque potentiel d'auto-immunité.
**Au-delà de la maladie de Lyme**
VLA15 ne sera pas la première tentative de Valneva auprès de la FDA. Le spécialiste français des vaccins a récemment retiré son vaccin contre la chikungunya Ixchiq, premier du genre, du marché américain après que la FDA a soulevé de graves préoccupations de sécurité, y compris un décès par encéphalite que l'agence a déclaré « directement attribuable » au vaccin.
Même avant le retrait du marché, Valneva s'était engagé à mener certaines études post-commercialisation pour accumuler davantage de preuves sur l'efficacité et la sécurité d'Ixchiq.
Valneva a fait don d'environ un demi-million de doses d'Ixchiq au Brésil et a lancé une campagne de vaccination pilote dans le pays avec le soutien des autorités sanitaires locales et de l'Institut Butantan pour recueillir des données du monde réel.
« Nous utiliserons certainement ces données pour réévaluer ensuite si nous devons revenir aux États-Unis », a déclaré Lingelbach.
Plus loin dans le pipeline, Valneva développe un candidat contre la shigellose licencié de LimmaTech. L'entreprise poursuit deux voies de développement parallèles, l'une centrée sur l'impact de la shigellose sur la mortalité chez les enfants de moins de 5 ans dans les pays à revenu faible et intermédiaire, et l'autre sur les voyageurs. La shigellose est une bactérie qui peut provoquer une diarrhée sévère.
Valneva s'attend maintenant à obtenir les résultats de la phase 2 d'une étude de défi humain chez les adultes « probablement au troisième trimestre », a déclaré Lingelbach. L'entreprise examinera également le niveau de titres immunologiques nécessaires pour conférer une protection chez les adultes, avec l'espoir de guider le développement de son vaccin chez les enfants, où un design de défi humain n'est pas réalisable.
Si tout se déroule comme prévu, après optimisation de la dose ou de la formulation, Valneva espère passer aux essais de phase 3 chez l'adulte en 2027, a déclaré le PDG.
Valneva fonctionne actuellement toujours à perte, malgré un chiffre d'affaires total de 175 millions d'euros en 2025. Cela signifie que tout futur accord pour augmenter le pipeline de l'entreprise dépendra du financement.
« Stratégiquement, je pense que nous sommes l'une des très rares entreprises à avoir prouvé qu'elles pouvaient développer des vaccins du laboratoire à l'autorisation de mise sur le marché, ce que peu de petites entreprises peuvent dire », a déclaré Lingelbach, notant que Valneva est agnostique en matière de technologie.
Les récentes politiques de santé aux États-Unis ont exercé une pression sur tout le secteur des vaccins, rendant potentiellement des entreprises comme Valneva des cibles pour des acquisitions si les grandes entreprises se montrent opportunistes face à des cours boursiers atténués dans le secteur. Sanofi a récemment racheté Dynavax Technologies après que le cours de la société de vaccins contre l'hépatite B a souffert en 2025.
« Ce que j'ai appris en plus de 30 ans », a déclaré Lingelbach, « ce n'est pas une bonne idée de façonner une entreprise pour être rachetée. C'est une bonne idée de faire correctement son travail, et si quelqu'un vient et vous achète en créant de la valeur, […] nous ferons face à cela. C'est notre travail. Mais nous ne façonnons pas l'entreprise ni ne construisons une stratégie de sortie. »
