NANOBIOTIX : un article.

craftum

19 avr. 2024 •18:33

Objectif : Le NBTXR3 activé par la radiothérapie (NBTXR3 + RT) a démontré une efficacité supérieure dans la destruction des cellules cancéreuses et le contrôle de la croissance tumorale, par rapport à la radiothérapie (RT), dans les milieux précliniques et cliniques. Des études antérieures ont mis en évidence les propriétés immunomodulatrices de NBTXR3 + RT, telles que la modification de l'immunogénicité/adjuvantité des cellules tumorales, produisant un contrôle tumoral local efficace et un effet abscopal, lié à une réponse immunitaire antitumorale améliorée. De plus, NBTXR3 + RT a montré un potentiel pour restaurer l'efficacité anti-PD1 dans un modèle de tumeur réfractaire. Cependant, les premiers événements conduisant à ces résultats, tels que l'endocytose NBTXR3, le trafic intracellulaire et les réponses biologiques primaires induites par NBTXR3 + RT, restent mal compris. Méthodes : Nous avons analysé par microscopie électronique par transmission l'endocytose et la localisation intracellulaire des nanoparticules de NBTXR3 après endocytose dans diverses lignées cellulaires, in vitro et in vivo. Une cinétique de l'endocytose NBTXR3 et de son impact sur les lysosomes a été réalisée à l'aide de la coloration LysoTracker, et une analyse RNAseq a été effectuée. Nous avons étudié la capacité de NBTXR3 + RT à induire la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP) et la ferroptose en analysant la peroxydation lipidique. De plus, nous avons évalué la recapture par les cellules cancéreuses de NBTXR3 libérée des cellules mortes. Résultats : Les nanoparticules de NBTXR3 ont été rapidement internalisées par les cellules principalement par macropinocytose et dans une moins étendue par une endocytose dépendante de la clathrine. Les endososmes contenant du NBTXR3 ont ensuite été fusionnés avec des lysosomes. Le lendemain de l'ajout de NBTXR3, nous avons mesuré une augmentation significative de l'intensité de marquage du lysosome LysoTracker, in vitro comme in vivo. Après la RT, une perméabilisation significative de la membrane lysosomale (LMP) a été mesurée exclusivement dans les cellules traitées avec NBTXR3 + RT, tandis que la RT n'a eu aucun effet. Le jour après l'irradiation, une augmentation significative de la peroxydation lipidique, un biomarqueur de la ferroptose, a été mesurée avec NBTXR3 + RT par rapport à RT. De plus, nous avons démontré que les nanoparticules NBTXR3 libérées par les cellules mortes peuvent être recaptures par les cellules cancéreuses. Conclusions : Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur les effets biologiques précoces et spécifiques induits par NBTXR3 + RT, en particulier le LMP, non induits par la RT dans nos modèles. L'augmentation significative subséquente de la peroxydation lipidique explique en partie l'augmentation de la capacité de destruction des cellules cancéreuses de NBTXR3 + RT par rapport à la RT, potentiellement en favorisant la ferroptose. Cette étude améliore notre compréhension des mécanismes cellulaires sous-jacents à NBTXR3 + RT et met en évidence son potentiel en tant que stratégie thérapeutique agnostique pour le traitement des cancers solides.