CROSSJECT : ALERTE ROUGE EFFETS SECONDAIRE NEFFY

M4358105

10 août 2024 •09:55

Bonjour CRN13

Une autorisation peut en cacher une autre mon instinct me dit que la FDA n'attendra pas début 2025 pour Crosseject
Quand penses-tu ?
Bon week-end 🍀

CRNI3

10 août 2024 •18:40

Bonjour M4358105 ,

Je reste calé sur les données officielles fournies par CROSSJECT.
La mise à jour des plannings est assez récente et les marges semblent être serrées par rapport au reste à faire connu et les temps non compressibles associés.
Pour être honnête, j'espère une petite anticipation sur l'EUA au T4 2024 au lieu du T1 2025 juste pour planter les quelques gros porteurs qui ont déglingué le titre au S1. Cela reste un voeux spéculatif.

Le reste à faire de l'EUA Zepizure se limite aux preuves industrielles sur la chaîne de remplissage EUROFINS (soit les courbes de stabilité à 6 mois en conditions accélérées).
CJ dispose dans sa banque de données les résultats références de stabilité à 3 ans ou presque chez CENEXI (lot de transposition industrielle et lot bioéqui de Dec 2021 au minimum).
Chez EUROFINS, le premier lot de transposition industrielle ZEPIZURE est sorti il y a 9 mois déjà, et le premier lot d'enregistrement à taille industrielle en Juillet.
Le communiqué de mi juillet nous a annoncé que les courbes des lots EUROFINS se superposaient à celles de CENEXI et s'inscrivent dans la bonne tendance (Midazolam est un principe actif plutôt stable au contraire de l'adrénaline).

Quel est l'attendu réel de la FDA pour l'EUA?
Combien de mois de stabilité en accéléré et sur quels lots?
Une livraison anticipée sous PAHPRA a été écartée lors de l'AG, mais est ce que la BARDA ne pourrait pas prendre ce risque en Septembre-Octobre sur la base de mesures intermédiaires corrélées aux datas CENEXI?

Pour rappel, la BARDA n'a pas réapprovisionné de fioles Diazepam (contrairement au 2-PAM par exemple).
Ils sont hors la loi dans l'obligation de maintenir les CHEMPACKS.
Il y a 2 jours, les Etats Unis ont de nouveau accusé les russes de gazer les ukrainiens à la chloropicrine...

Pour le NDA ZEPIZURE (S1 2025 soit plutôt T2-2025), il faudra obligatoirement avoir exploité les résultats de la bioéquivalence US et 6 mois de stabilité mini en accéléré sur les 6 lots d'enregistrement.
La bioéquivalence Dormicum c'était 10 mois de cycle (mais CJ a à présent l'expérience et y travaille dessus depuis quelques mois probablement).
Un lot d'enregistrement sur les 6 requis (adulte+ pédiatrique) a été annoncé.
En toute logique, ils doivent s'enchaîner en ce moment au remplissage.
Difficile de compresser ce planning.

Pour Zénéo Hydrocortisone (dépôt 2025- plutôt S2 à priori), il faut l'étude biofacteurs humains, la bioéquivalence avec son lot clinique et 3 lots d'enregistrement (probablement plus petits vu la taille réduite du marché en volume).
Pour les biofacteurs humains, on sait que le protocole a été revu et commenté par la FDA.
La stabilité attendue sur hydrocortisone semble être de 12 mois d'après ETON (non infirmé par CJ sur questionnaire AG24).
Pour tenir l'objectif, il faudra gérer la bioéqui juste après celle de ZEPIZURE et remplir les lots cliniques Zénéo Hydrocortisone d'ici la fin du S2-2024.
Peu de marge là encore...

Pour Zénéo Adrénaline (dépôt en 2026 assez vague), le reste à faire est identique au programme Hydrocortisone (avec des tailles de lot supérieures).
Il y a aussi le choix crucial d'un CDMO apte à tenir les cadences série sur ce produit qui doit se faire en toute logique cette année avant le remplissage des lots d'enregistrement (retour d'expérience de l'épisode Midazolam Mars 24).
Et d'ici là, il y aura l'évolution du marché adrénaline US à scruter (succès intégral du game changer ARS, vautrage complet d'ARS suites aux actions commerciales de Pfizer, affaiblissement de tous les acteurs du marché suite à guerre commerciale, autre scénario...).

L'évolution boursière d'ARS est intéressante à suivre puisque très analogue à ce que vit CROSSJECT.
Une décision FDA entraîne un retard de 13 mois sur ARS (9 à 12 mois pour CJ à confirmer à la date de signature EUA).
Grosse communication d'ARS sur planning autour des nouveaux attendus à l'automne 2023, reprise en V du cours.
CROSSJECT a communiqué et éclairci aussi la situation (heureusement de manière plus posée) mais suite à l'AK, un vendeur à 20000 actions-jour n'a pas permis une reprise aussi rapide du cours.

Au fil des nouvelles, ARS a plus qu'intégrer le cours pré-NDA de 2023, à se demander si le NDA n'est pas déjà largement dans leur cours.
Capitalisation boursière de 1MM$ pour 180M$ de trésorerie, soit 800M$ de valorisation pour un seul produit au portefeuille avec NDA et un ramp up ambitieux qui reste à démontrer...

Et pour les pilotés à l'AT auto-réalisatrice, la configuration actuelle ressemble furieusement à celle de Mai 2020 et à moindre mesure celle de Juin 2022.
Reste à savoir quelle peut être la communication détonatrice à la rentrée.

M4358105

10 août 2024 •20:16

Merci beaucoup CRN13 j’apprécie ta réponse la maîtrise du sujet de tes connaissances franchement merci
BRAVO 👍🍀

Bman58

11 août 2024 •13:27

Et puis, il y a un truc qui est amusant dans les contre indications à ce spray, c'est l'existence de polypes nasaux...
Les polypes nasaux sont très souvent associés à un terrain atopique des personnes, celles surtout à risque de faire une anaphylaxie grave...
Et puis, pour savoir qu'on a des polypes, c'est soit scanner soit fibroscopie nasale par ORL...
La FDA vient donc de valider un spray contre indiqué chez les "allergiques" au sens large mais surtout contre indiqué si polypes...mais qui parmi ces allergiques sait s'il a des polypes car ce n'est pas visible facilement...
C'est pour ces raisons que ce spray n'est pas inquiètent outre mesure..
Il existe OK, il est validé FDA OK, mais sera t-il prescrit pour autant ??
C'est beaucoup moins sur.

CRNI3

11 août 2024 •15:59

Bonjour Vador,

Merci pour cette info médicale de premier plan.
Il est certain qu'un professionnel de santé doit voir encore plus de lacunes dans cette validation FDA.

https://ir.ars-phar ma.com/static-files/a2079aad-1856-42f9-90a5-c451d002f4aa

Pour ta dernière remarque, ce n'est pas tout à fait l'avis du bulldozer Marketing ARS Pharma qui en page 19, annonce que 99% des prescripteurs coucheraient Neffy sur l’ordonnance si leur patient leur demandait (résultat de type république bananière).
Autant dans ce cas là se passer de l'avis d'un docteur et l'acheter en direct en mode OTC (vente libre)...

Ils pondèrent un petit peu en page 20 quand même... en précisant qu'une fraction des spécialistes attendra d'avoir un peu de recul sur l'efficacité de ce traitement dans la vie réelle avant d'envoyer leur patientèle au casse pipe.

En plus de la pétition citoyenne de Pfizer, il y a des tas de points techniques qui interrogent.

Par exemple en page 10, vous trouverez la source de ce décalage d'action de 5-7minutes pour atteindre la concentration d'efficacité à 100pg/mL (entre la courbe bleue Epipen et la courbe vert solide Neffy-Professionnel de santé).
Et encore, il y a une subtilité de taille... la courbe vert solide c'est une administration encadrée par un professionnel de santé.
Pour une auto-administration (courbe vert pointillé), l'écart semble doublé (environ 12 minutes).

ARS se garde bien de publier un zoom sur ces 15 premières minutes post administration en moyenne arithmétique...

Une autre remarque sur le communiqué, ils autorisent un accident d'exposition dans une voiture à 50°C (en restant flou sur la durée d'exposition, la fréquence....le particulier n'a de toute façon pas d'enregistreur de températures).
Contrairement aux injecteurs d'adrénaline, sauf erreur de ma part, le spray nasal (base développée pour Opiant il y a 10 ans) ne semble pas posséder une lucarne pour évaluer la turbidité de la solution liquide.
Une validation sans indicateur de l'efficacité du produit me parait inconséquente.

Dans la liste des effets secondaires publiés par ARS, j'avais écarté ceux propres à l'adrénaline elle même.
Mais on peut aussi s'interroger à cause de la très forte variabilité des doses, sur la manière dont les patients en "surdosage" réagissent.
C'est particulièrement vrai pour ceux qui ont une muqueuse nasale irritée au moment de l'administration.

On passera sur l'allergène sulfite présent dans la formulation américaine.
En France, il existe une formule d'adrénaline sans sulfite injectable en milieu hospitalier depuis 2016 de mémoire.
En 2021, l'EMA avait retoqué un conservateur.
Je ne sais pas si c'est lié à ce sulfite et si NEFFY EUR aura la même durée de vie de 30 mois après remplissage.

Il sera intéressant de suivre les réactions de Pfizer à ce NDA.

CRNI3

11 août 2024 •19:20

Pour en finir sur la partie clinique.. (ARS s'est de toute manière empressé de virer de son site tous les posters d'études cliniques à l'obtention du NDA, place aux lumières du Marketing)

Voici pour rappel la convention citoyenne de Pfizer de l'an dernier (cela mérite d'investir l'heure de lecture):

https://pink.citeline.com/-/media/sup
porting-documents/pink-sheet/2023/06/viatris-cp-on-neffy-06-12-2023.pdf?rev=a754 622c1f774f52b0808988c40cbf33&hash=69ADB4EC6A57660BFBADAA859A6FAC89

Pour résumer, ils ont posé des questions de base très pertinentes et demandé des essais complémentaires sur:

-La caractérisation de tous les cas de rhinorrhées en tenant compte aussi de la sévérité de celles ci (de faible à sévère).
ARS après la CRL Letter de Septembre 2023 a conduit un essai double dose sous congestion nasale mais qui répond que très partiellement aux points soulevés par Pfizer.

-Le fait de définir le seuil d'efficacité en prenant le plus bas du profil d'un second auto-injecteur, et non de la seringue IM d'adrénaline utilisée par des professionnels de santé qui suivent le patient et ajustent les doses suivant l'état.
Tous les essais cliniques avec et sans congestion nasale sont impactés par cette approche. (à priori pas fait)

-Des résultats de bioéquivalence en position couchée avec et sans congestion nasale (à priori pas fait)

M789456

12 août 2024 •09:58

Bon courage aux médecins qui vont prendre l'initiative de prescrire Neffy !
Bon courage à ceux qui tenteront d'intervenir sur des patients en pleine convulsion !
Bon courage aussi aux patients qui comptent sur ce spray pour se sortir d'affaire !

CRNI3

14 août 2024 •21:56

@Fabrice777:
M'étant fait censurer il y a 2 jours pour violation de copyright...je parlerai de société Y

Le ménage des études cliniques est impressionnant mais il reste un extrait p28 d'une bioéquivalence en simple dose sans congestion nasale:
https://ir.ars-phar ma.com/static-files/80acc4d3-1e79-45c4-b9ca-27f7ef7884ff

Le profil pharmacocinétique est plutôt en corrélation avec la mini étude d'allergie alimentaire provoquée où il faut attendre jusqu'à 15 minutes le début d'atténuation des symptômes (+ 5 minutes de temps décisionnel d'utilisation du dispositif nasal).

En parallèle, les concentrations d'adrénaline administrées par un autoinjecteur IM atteignent le seuil d'efficacité en 3 minutes seulement.

2% des chocs anaphylactiques sont potentiellement mortels (sur un total de 200000 chocs anaphylactiques par an aux US).
Si l'arrêt cardiaque arrive en 30 minutes en moyenne sur allergie alimentaire, cela descend à 15 minutes sur piqure de guêpe et même 5 minutes sur allergie médicamenteuse....

Déclenchez les chronos...

Côté bourse, cette expérience reste intéressante pour l'étude des réactions du marché et des niveaux de valorisation.
La société Y valorise à présent 1.3MM$ pour un début des ventes à 2 mois et un objectif de CA plus ou moins explicite de 800M$ à mi 2025, avec ce seul produit validé au portefeuille.
80% de cette valorisation a été anticipée avant l'obtention de l'autorisation.

Même si Alternext n'est pas l'Amérique, l'EUA sur ZEPIZURE sera bien anticipée à un moment ou à un autre au cours du S2 avec à la clé la libération d'un CA de 120M$ (sans aucun frais de commercialisation).
Et quelques mois plus tard à l'accès à un marché au CA potentiel de 200M$ annuels mini.

Bonne soirée,

12798602

19 août 2024 •10:42

bravo a tous
voila un forum intelligent avec des personnes qui connaissent le sujet

CRNI3

21 août 2024 •10:40

Bonjour,

Comme en Novembre 2023 quand il avait loupé la hausse de 3.8 à 6 EUR avec la même propagande, le sibyllin du forum se débat pour tenter de rendre son trade gagnant :)

ARS avait obtenu une procédure fast track dès Février 2019 (probablement motivée par la volonté FDA de casser le monopole Epipen et résoudre les défauts qualité associés).
Cette procédure permet en théorie d'accélérer le développement (échanges prioritaires avec FDA) et viser une priority review lors du dépôt du dossier NDA (6 mois max pour valider le dossier NDA, données incomplètes (par exemple les stabilité) acceptées au dépôt du dossier, etc...).
Malgré la fast track et une plateforme mécanique mise au point et industrialisée depuis longtemps (cf NARCAN 2015), ARS n'a pu déposer son dossier qu'en Octobre 2022.
Et il a fallu 22 mois pour arracher le NDA (contre 6 mois théoriques en priority review et 13 mois en moyenne en examen standard).
Sachant en plus que le comité scientifique n'était pas unanime (16-6), on ne peut pas vraiment parler d'une validation facile et sans cas de conscience.

Avec le spray nasal, il y a bien de l'adrénaline qui arrive dans le sang.
Cela permettra de commencer à soulager les symptômes d'une allergie de type I au bout d'un quart d'heure.
Le problème (et ce qui permet un prix de vente élevé) ce sont les 0.04% de cas mortels (2% de chocs anaphylactiques- 200000 cas annuels US avec un taux max de mortalité de 2% soit 4000 décès/ an).
La pharmacocinétique du spray et les plages de variabilité des doses seront t'elles suffisantes pour les chocs liés aux allergies aux effets les plus rapides?

Hier, la capitalisation boursière d'ARS a touché 1.6MM$ en séance...
De leurs propres aveux, ils évaluent le marché à 10 ans à 14M de prescriptions (soit 2.8MM$ en valeur en fonction de leur politique tarifaire).
Entre les lignes, ils prétendent pouvoir capter 70-80% du marché actuel d'ici 1 an (soit 4M de prescriptions annuelles - 800M$ de CA).
12500 des plus gros prescripteurs étant à convaincre pour couvrir 60% du marché... ce ramp up en un an est plus qu'ambitieux.
Et à ce jour, ils n'ont pas vendu un seul dispositif (et cela perdurera ainsi jusqu'à Octobre).

Alors méga bulle spéculative ou est ce le prix de l'actif constitué d'un seul dispositif d'urgence validé FDA au portefeuille?

M789456

21 août 2024 •10:59

- 22 mois pour imposer sa techno en procédure fast track, c'est pas rassurant !
- Viser les narines sur un patient qui convulse, c'est assez sportif !
- 15 mn pour soulager les symptômes, c'est long !
- Aucune vente de planifiée, c'est pas terrible !
- 1.6MM$ de capi ça, c'est bien payé !

CRNI3

21 août 2024 •11:55

Belle synthèse M789456 !

Pour l'usage d'un spray nasal sur un corps qui convulse (status epilepticus), la FDA a déjà tranché.

Ni Nayzilam, ni Valtoco, pas plus que le timbre Libervant ne sont validés pour le "status Epilepticus", besoin non répondu tant que ZEPIZURE n'est pas approuvé.

Ces solutions spray/timbre ont été jugées acceptables pour traiter les crises mineures ("Seizure Clusters") mais leur pharmacocinétique est encore plus éloignée de la performance d'une IM que dans l'adrénaline (entre 30 minutes et 90 minutes pour l'action de Midazolam/Diazepam par voie nasale contre 5 minutes max attendues pour traiter le "Status Epilepticus").

Dans un second temps, CJ a aussi annoncé sa volonté de couvrir le marché du "Seizure Clusters" avec des ZEPIZURE moins dosés.
ZEPIZURE "en doses étagées" pourrait devenir à terme le traitement de référence puisque les "Seizure Clusters" peuvent tendre vers du "Status Epilepticus" et qu'il ne faut pas dépasser une dose de 10mg de Midazolam sur 3 jours glissants.

M609314

21 août 2024 •16:02

je suis surpris sur une file très intéressante et explicite, avec bcp d'explications, d'arguments, de ne pas retrouver les avis de Kurt21 .m26. vrale. et ++++ cad TOUS les négatifs.
Peut être trop compliqué pour eux !!!!!!!!!

M609314

21 août 2024 •16:05

dsl, j'ai oublié....le meilleur......duboisr6. mdr