AB Science annonce aujourd'hui que son étude clinique de phase III (AB21004) dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine.
Cette décision fait suite aux autorisations similaires reçues de plusieurs pays européens, dont l'Agence française du médicament (ANSM).
Le Professeur Olivier Hermine, président du comité scientifique d'AB Science et membre de l'Académie des Sciences, a déclaré : "L'autorisation de lancer cette étude confirmatoire délivrée par les principales agences de santé internationales montre que le masitinib est considéré comme un candidat médicament crédible dans la maladie d'Alzheimer dans la population la plus nombreuse et donc stratégiquement la plus importante, qui correspond aux patients atteints de démence légère et modérée. Cette population s'est avérée particulièrement difficile pour les études cliniques au cours des vingt dernières années et représente toujours un besoin médical très important. Sur la base de son mécanisme daction, nous pensons que le masitinib pourrait agir sur lévolution de la maladie en raison de sa capacité à faire passer la microglie et les mastocytes d'un phénotype neurodégénératif à un phénotype neuroprotecteur dans la maladie dAlzheimer ainsi que dans d'autres troubles neurodégénératifs tels que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et les formes progressives de la sclérose en plaques".
L'étude AB21004 est une étude de phase 3 randomisée en double aveugle visant à évaluer la tolérance et l'efficacité du masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère ou modérée, en association aux traitements de référence, à savoir les inhibiteurs de la cholinestérase et/ou la mémantine. L'étude doit recruter 600 patients dont le diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer légère ou modérée a été confirmé, ce qui correspond à un score MMSE (Mini Mental State Examination) compris entre 14 et 25, inclus.
L'objectif de l'étude AB21004 est de confirmer les résultats de la première étude de phase 2B/3, AB09004, qui a montré que le masitinib administré à la dose de 4,5 mg/kg/jour ralentissait significativement la détérioration cognitive par rapport au placebo et réduisait également la perte de capacité fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne dans la population cible de patients atteints de la maladie dAlzheimer. Le critère principal de l'étude sera d'évaluer l'effet du masitinib sur la variation du score ADCS-ADL et du score ADAS-Cog-11, par rapport à linclusion.
Le positionnement du masitinib est différent de celui des autres médicaments développés dans la maladie d'Alzheimer, tels que le lecanemab, laduhelm, le donanemab et le crenenzumab, qui ciblent les stades précoces de la maladie dAlzheimer, notamment la démence très légère, la maladie d'Alzheimer prodromique ou asymptomatique (cest-à-dire avec un score MMSE>22 et jusqu'à 30, un score MMSE de 27-30 correspondant à des fonctions cognitives normales).
Le mécanisme d'action du masitinib est également différent de beaucoup dautres médicaments développés dans la maladie d'Alzheimer et peut être complémentaire dans la mesure où le masitinib cible la microglie et les mastocytes pour générer un effet neuroprotecteur qui modifie la maladie, alors que le lécanemab, l'aduhelm, le donanemab et le crenenzumab sont des anticorps anti-amyloïdes qui visent à éliminer les agrégats toxiques de bêta-amyloïde (A).
En outre, le masitinib est une tyrosine kinase administrée par voie orale alors que les anticorps anti-amyloïdes sont administrés par injection.
Le Dr Jeffrey Cummings, directeur du Chambers-Grundy Center for Transformative Neuroscience à l'Université du Nevada, Las Vegas, USA, a déclaré : "Nous sommes très heureux de lancer cette étude internationale de phase III avec le masitinib aux Etats-Unis, d'autant plus que les options thérapeutiques sont très limitées pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère ou modérée. L'essai (AB21004) vise à confirmer les résultats observés dans la précédente étude de phase 2B/3 (AB09004), qui a donné une première preuve de l'efficacité et de la bonne tolérance du masitinib dans la maladie dAlzheimer".
A propos des résultats de la précédente étude de phase 2B/3 AB09004
L'étude AB09004 est le premier essai randomisé de phase 3 positif dans les formes légères à modérées de la maladie d'Alzheimer d'un médicament ciblant les cellules immunitaires innées du système neuro-immunitaire. Le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo sur l'analyse primaire, avec un profil de tolérance acceptable.
L'analyse primaire de l'efficacité (basée sur des critères d'évaluation multiples, chacun testé à un niveau de signification statistique de 2,5 %) était la variation moyenne des moindres carrés entre la valeur observée à linclusion et la valeur observée en semaine 24, soit sur le score ADAS-cog (Alzheimers Disease Assessment Scale - cognitive subscale) qui comprend 11 items, soit sur le score ADCS-ADL (Alzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory scale).
Les résultats ont montré que le masitinib peut générer un effet significatif par rapport au placebo sur le critère dévaluation principal correspondant à la variation du score ADAS-cog par rapport à linclusion, un instrument qui mesure l'effet sur la cognition et la mémoire. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour (n=182) a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo (n=176), avec une variation du score ADAS-cog par rapport à linclusion de -1,46 (représentant une amélioration globale de la cognition) contre +0,69 (représentant une détérioration cognitive accrue) respectivement ; soit une différence du score ADAS-cog entre les groupes de -2,15 (97,5% CI [-3,48, -0,81]), p=0,0003.
Il a également été observé que le masitinib génèrait une tendance non significative à l'amélioration de la fonction globale par rapport au placebo, mesurée par le score ADCS-ADL, un instrument qui évalue les activités de la vie quotidienne. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour a montré une variation du score ADCS-ADL par rapport à linclusion de +1,01 (représentant une amélioration fonctionnelle globale) contre -0,81 pour le placebo (représentant une détérioration fonctionnelle accrue) ; soit une différence du score ADCS-ADL entre les groupes de +1,82 (97,5% CI [-0,15, 3,79]), p=0,038.
La tolérance du masitinib en tant qu'adjuvant d'un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la mémantine était acceptable et conforme à son profil de risque connu. Il convient de noter que ce résultat s'inscrit dans le contexte d'une population relativement âgée (âge moyen d'environ 73 ans) présentant des comorbidités. L'incidence des patients présentant au moins un événement indésirable lié au traitement après 24 semaines de traitement était de 87% pour le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour contre 77,5% pour le groupe placebo. Cela correspond à un ratio du taux d'incidence (masitinib/placebo) de 1,1. L'incidence des événements indésirables sévères pour le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour était de 26,5% contre 19,3% dans le groupe placebo, ce qui correspond à un ratio du taux d'incidence de 1,4.
A propos du mécanisme daction du masitinib dans la maladie dAlzheimer
Le masitinib (AB1010) est un inhibiteur de la tyrosine kinase administré par voie orale ayant démontré une action neuroprotectrice dans les maladies neurodégénératives par l'inhibition de l'activité des mastocytes et de la microglie/des macrophages, probablement en faisant passer le système neuro-immunitaire d'un état neurotoxique à un état neuroprotecteur par le remodelage du microenvironnement neuronal. Les mastocytes, les macrophages et la microglie sont des cellules de limmunité innée présentes dans le système nerveux central et pour lesquelles il existe un nombre croissant de preuves les impliquant dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les formes progressives de la scléroseen plaques et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Le rationnel scientifique de l'utilisation du masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sappuie sur des données précliniques démontrant que l'action pharmacologique du masitinib sur les mastocytes peut rétablir les performances normales d'apprentissage spatial dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer et favorise la récupération des marqueurs synaptiques [1].
Malgré des décennies de recherche clinique, l'écrasante majorité des essais sur l'homme (principalement des essais thérapeutiques à base d'amyloïdes) n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cela souligne le besoin d'approches innovantes, non basées sur l'amyloïde, y compris des thérapies qui modulent la réponse neuro-immune dans la maladie d'Alzheimer qui est impliquée dans la pathophysiologie de la maladie [2-6].
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