Masitinib : des résultats impressionnants dans la SEP progressive non-active
Sue Hugues, avec Marine Cygler
AUTEURS ET DÉCLARATIONS 28 septembre 2020
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Virtuel - Les résultats d'un essai de phase IIB/III avec le masitinib, dont le mécanisme d'action est complètement nouveau dans la sclérose en plaques (SEP), montrent un ralentissement de la progression de l'incapacité physique chez des patients atteints d'une forme primaire progressive ou d'une forme progressive secondaire non-active. Des formes de SEP pour lesquelles il n'existe pas de traitement aujourd'hui. L' étude AB07002 a été présentée à l'occasion de l'European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS-ACTRIMS 2020)[1].
« C'est la première fois que nous voyons une activité significative pour ralentir le handicap chez des patients présentant une forme progressive primaire ou secondaire non-active », a commenté le Pr Patrick Vermersch (chef du service de neurologie à la clinique de neurologie du CHRU de Lille), principal investigateur, à Medscape Medical News. « Il n'y pas de médicaments disponibles pour ces patients, qui représentent la grande majorité des patients avec une SEP progressive. C'est pourquoi ces résultats sont impressionnants. Ils sont définitivement importants » a-t-il poursuivi.
« Nous avons montré un résultat significatif pour ralentir l'incapacité chez les patients atteints d'une forme progressive non-active de la SEP » a-t-il dit, en soulignant que « le terme « non-active » était important. D'autres molécules (l'ocrelizumab et le siponimod) ont une activité modeste pour ralentir les formes progressives de SEP, mais chez des patients avec une inflammation initiale. Notre étude a exclu ce type de patients ».
Le ciblage de l'immunité innée
« Le masitinib comble l'énorme besoin dans la SEP progressive » a indiqué Patrick Vermersch à Medscape medical news. « Les médicaments utilisés aujourd'hui dans la SEP ciblent les cellules B et les cellules T. Ce sont des médicaments immunomodulateurs qui sont prescrits dans la SEP intermittente. Mais dans les formes progressives de la maladie, c'est l'immunité innée qui joue un rôle prépondérant. Pour être efficace, nous avons besoins de cibler cette partie du système immunitaire » at-il poursuit.
L'immunité innée constitue la réponse la plus importante du système immunitaire des primates. Elle repose sur les cellules immunitaires qui sont à l'intérieur des tissus et du système nerveux central. Elle est différente de l'immunité adaptative périphérique.
Le masitinib est un nouveau médicament inhibiteur de tyrosine kinase qui bloque l'activité des cellules immunitaires de l'immunité innée- principalement la microglie et les mastocytes. « Ces deux types de cellules sont très impliquées dans la SEP progressive. Le masitinib n'a pas d'action contre les cellules B ou T. C'est une petite molécule capable de pénétrer dans le système nerveux central », a expliqué le Pr Vermersch.
Deux doses différentes
L'essai a évalué deux doses différentes indépendamment, chacune avec son propre groupe placebo. Il y avait deux sous-groupes de 300 patients. Les patients du premier sous-groupe ont été divisés par randomisation (2:1) : certains ont reçu du masitinib (4,5 mg/kg/jour) et les autres un placebo. Les patients du deuxième sous-groupe ont été divisés par randomisation (2:1) : certains ont reçu du masitinib (6 mg/kg/jour) et les autres un placebo.
Le critère d'inclusion était des patients avec une SEP progressive primaire ou secondaire sans poussée (mesurée selon la progression de l'EDSS) dans les deux dernières années.
Le score EDSS (Expanded Disability Status Scale) initial était de 5.0 et les patients étaient malades depuis 15 ans en moyenne. La moyenne d'âge était de 50 ans.
Le critère d'évaluation principal était un changement absolu par rapport à la ligne de base de l'échelle EDSS, mesuré toutes les douze semaines au cours des deux années de l'étude.
Ralentissement de la progression de l'incapacité physique
Les résultats du groupe 4,5mg/kg/jour ont montré une augmentation moyenne du score EDSS de 0,001 pour ceux qui recevaient le masitinib et de 0,098 pour le groupe placebo, avec une différence moyenne de -0,097 pour le masitinib (P=0,025). Ces résultats étaient comparables pour les deux formes progressives de SEP.
L'analyse de sensibilité fondée sur le changement ordinal du EDSS montre une probabilité augmentée de 39 % d'avoir plus d'amélioration du EDSS et moins d'aggravation des scores EDSS avec le masitinib (odd ratio, 0,61 ; P=0,044).
D'autres résultats ont montré que le masitinib réduisait le risque de progression de l'invalidité de 42% (hazard ratio, 0,58 ; P=0,034) et le risque d'une progression confirmée à 3 mois de 37 % (hazard ratio, 0,63 ; P=0,15).
Le masitinib permet aussi une réduction de 98 % du risque d'atteindre un score EDSS de 7, correspondant à une incapacité physique sévère obligeant le patient à être en fauteuil roulant. (hazard ratio, 0,02 ; P=0,009).
Aucun patient du groupe masitinib n'a atteint le score EDSS de 7, confirmé à trois mois, alors que c'était le cas pour quatre patients du groupe placebo.
En conclusion, cette étude a démontré un bénéfice significatif et durable du masitinib à la dose de 4,5mg/kg/jour sur le score EDSS pour des patients traités pendant deux ans, en comparaison du bras placebo, avec une réduction de 37 % de la progression de l'invalidité, confirmée à trois mois. Ce changement est « significatif d'un point de vue médical » a explique le Pr Vermersch.
Un résultat inattendu pour la dose supérieure
Le Pr Vermersch a passé une seule slide sur le groupe à 6mg/kg/jour. « Numériquement l'évolution du score EDSS est comparable à celle du groupe 4,5mg/kg/jour. Cependant, le bras placebo du groupe 6mg/kg/jour a montré une amélioration inhabituelle après 96 semaines Les résultats du bras placebo du groupe 4,5mg/kg/jour sont cohérents avec la littérature avec une aggravation du score EDSS au bout de 96 semaines » a-t-il indiqué.
Aucun signal de sécurité n'a été rapporté dans le groupe 6mg/kg/jour. Seule la cohorte 4,5mg/kg/jour sera maintenue pour les futurs essais.
Un médicament sûr
Le masitinib a un profil sûr « adapté à une administration sur le long-terme dans cette population » d'après le Pr Vermersch.
En terme de sécurité, dans le groupe 4,5mg/kg/jour, les effets indésirables les plus fréquents étaient : des démangeaisons (1,5%), des troubles gastro-intestinaux (1%), une neutropénie (1%) et de l'oedème (1%). « Quelques patients ont eu des réactions cutanées et de la neutropénie mais tous ces effets indésirables étaient légers à modérés et tout à fait gérables », a commenté Patrick Vermersch.
Le Pr Vermersch a indiqué que le masitinib est évalué pour d'autres indications et que « des milliers de patient-années faisaient état de données rassurantes sur la sécurité de la molécule ».
« Il y a quelques troubles gastro-intestinaux et des réactions cutanées, mais seul un très faible pourcentage de patients a arrêté le traitement. Si le médicament est titré progressivement, il y a moins d'effets indésirables. » a-t-il ajouté. « Nous ferons cela dans la prochaine étude ».
Une seconde étude est déjà planifiée. Le recrutement d'environ 700 patients devrait débuter rapidement dans la mesure où il y a un besoin non-satisfait, a confié Patrick Vermersch.
« Des résultats très prometteurs »
Contacté par Medscape Medical News pour commenter cette étude, le président de l'ACTRIMS, le Dr Jeffrey Cohen (Cleveland Clinc, Ohio), a estimé qu'il « s'agissait d'une étude intéressante ouvrant sur différentes perspectives ».
« Le masitinib est un nouveau médicament pour la SEP qui agit avec un nouveau mécanisme de ciblage du système immunitaire inné » a-t-il dit. « L'étude présente plusieurs éléments innovants pour les patients atteints des formes primaires et secondaires de SEP. Elle mesure l'incapacité physique d'une façon différente de ce que nous avons l'habitude de faire ».
« Elle montre un ralentissement de l'incapacité physique, ce qui est une très bonne nouvelle dans la mesure où nous n'avons pas de médicament à proposer à ces patients pour le moment. Ce sont donc des résultats très prometteurs ».
L'étude a été financée par AB Science. Le Pr Vermesch a indiqué participer à différents boards pour Biogen, Sanofi-Genzyme, Teva, Roche, Novartis, Celgene et Merck KGaA.
