et je vians de retrouver ca aussi publié il y a 8 ans ... patience et longueur de temps ...
LE CONTEXTE ET LES CRITERES
Pendant des années le seul médicament disponible contre la PBC était l’acide Ursodesoxycholique (UDCA), aujourd’hui vendu sous forme de générique, mais un certain nombre de patients( 40% selon Intercept) sont intolérants ou non répondeurs à ce traitement.
Il y avait donc une pression importante de la part des associations de malades pour trouver un traitement alternatif à l’UDCA.
Cette maladie est d’évolution lente, il est donc difficile d’effectuer des études cliniques qui associent une durée assez longue pour constater des résultats et les contraintes de délais raisonnables du développement d’un médicament très attendu.
Or une étude permettant de constater une amélioration histologique prends des années, dans cette configuration les agences de régulation comme la FDA essayent donc de déterminer des indicateurs avancés de la maladie constatables plus rapidement et qui, combinés, semblent être prédictifs d’une amélioration histologique ultérieure de la maladie.
Ces sont donc des objectifs d’étude clinique alternatifs qui ne constatent pas l’amélioration de la maladie en tant que tel mais donnent des indications qui laissent présager que le bénéfice du médicament pourrait être positif dans le futur. En anglais on appelle cela des « surrogate endpoints ».
Si un médicament peut sur une période donnée ramener ces indicateurs dans les seuils prédéterminés, on pourra statistiquement envisager qu’elle améliorera le pronostic de la maladie et on pourra lui donner une AMM.
Dans le cas de la PBC, pour déterminer précisément ces seuils et critères, une analyse statistique très précise a dû être effectuée au préalable.
Cette analyse complète peut être retrouvée dans cette étude de 2014 publiée dans GastroEnterology. (Levels of Alkaline Phosphatase and Bilirubin Are Surrogate End Points of Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis: An International Follow-up Study ).
Cette étude s’appuyait sur les données de la plus grosse étude effectuée par le Global PBC Study Group situé en Hollande.
Ces données couvrent un ensemble d’environ 5000 patients ayant une PBC à différent stades de la maladie, des moins avancées aux plus avancées.
Les études avaient conclu que, sur cette population disparate, les surrogates endpoints sérologiques acceptables pour pouvoir prédire une amélioration de la maladie à long terme et donc pour obtenir une autorisation de mise sur le marché étaient les suivants :
il s’agit d’un endpoint mixte regroupant 3 critères
Alkalin Phosphatase(ALP) < 1,67 fois l’ULN (Upper Limit of Normal) qui sauf erreur de ma part est située environ à 100 U/L mais semble varier selon les laboratoires et le sexe des patients.
Baisse de 15% mini de l’Alkalin Phosphatase(ALP) vs baseline
Taux de Bilirubine ramené à la normale et constant.
Il y a 3 ans, la FDA insistait sur le fait que « ALP as a stand-alone biomarker has not been validated in randomized clinical trials to predict clinical outcomes. » soit : « L’ALP en tant que biomarqueur autonome n'a pas été validé dans les essais cliniques randomisés pour prédire les résultats cliniques. »
On pourrait se dire que les critères à obtenir dans une étude clinique exigés pour l’AMM d’un médicament devant traiter la PBC sont clairs, argumentés, soutenus par une étude internationale sur plus de 5000 patients et sont donc définitivements établis.
Mais voilà, il y a deux ans, la société Intercept Pharmaceutical a remis à la FDA les résultats de son étude POISE sur l’OCA pour traiter la PBC , et tout ne s’est pas passé comme prévu.
Les endpoints de son étude étaient bien ceux précités et l’OCA réussissait haut la main à atteindre les résultats du critère composite.
L’OCA a atteint l’endpoint chez 40 a 50% des patients là ou le placébo fait 10%.
Cela aurait pu ressembler à un succès total mais voilà, la FDA a levé un loup, contrairement avec ce qui avait été convenu entre Intercept et la FDA au début de l’étude, Intercept n’avait pas recruté les patients prévus.
En effet un des critères importants était de ramener la bilirubine totale dans la fourchette normale, mais la FDA a découvert que entre 90% et 94% des patients inclus dans l’étude (selon les bras) étaient déjà dans la fourchette normale au début de l’étude.
Intercept n’avait donc inclus que des patients peu atteints contrairement aux demandes de la FDA. La population inclue dans l’étude n’avait donc rien à voir avec celle qui avait servi à établir les critères validant l’étude.
POISE ULN Bilirubine
POISE total bilirubin baseline
La FDA considéra donc que les critères atteints n’étaient pas acceptables en l’état car inadaptés à la population de l’étude. Le critère bilirubine n’étant plus acceptable dans l’étude d'Intercept il ne restait que la baisse de l’ALP de valable, mais voilà, comme la FDA l’avait souligné avant l’étude « ’l’ALP ,comme biomarqueur unique, n'a pas été validée dans des essais cliniques randomisés pour prédire les résultats cliniques."
Sans doute sous la pression de associations de malades en attente d’un médicament, la FDA a essayé de voir si elle pouvait extraire dans la base des 5000 patients du Global PBC Study Group un sous-groupe ayant les mêmes caractéristiques que la population recrutée par Intercept, puis écartant la bilirubine, chercher d’autres critères de seuils basés sur la baisse de l’ALP pouvant avoir un caractère prédictif d’améliorations cliniques, pour enfin vérifier si ces critères étaient atteints dans la population de l’étude d’ICPT.
Après un délai, La FDA a conclu qu’un critère demandant une baisse de 40% de l’ALP ramené sous un seuil de 2x l’UNL semblait avoir un caractère prédictif de l’amélioration de la PBC.
C’est un nouveau ‘surrogate endpoint’, plus exigeant sur la baisse de l’ALP en % ( 40% au lieu de 15%) et moins exigeant en termes de seuil à atteindre (ALP sous 2xUNL au lieu de 1,67xUNL) mais surtout cela écarte tout critère sur la bilirubine totale.
On peut sans risquer de se tromper faire la remarque que ces critères ont été établis post hoc de manière ad hoc pour l’étude d’Intercept, et lui ont ainsi permis d’obtenir une AMM pour l’OCA dans la PBC.
ENDPOINTS CONSENSUELS
On se retrouve donc avec deux endpoints composites validés par la FDA pour l’obtention d’une AMM d’un médicament dans la PBC.
Un endpoint N°1 composite académique, l’endpoint initial intégrant les critères suivants :
Alkalin Phosphatase(ALP) < 1,67 fois l’ULN (Upper Limit of Normal)
Baisse de 15% mini de l’Alkalin Phosphatase(ALP) vs baseline
Taux de Bilirubine ramené à la normale et constant.
Un second endpoint N°2 établi suite à l’étude POISE d’Intercept intégrant les critères suivants :
Alkalin Phosphatase(ALP) < 2,00 fois l’ULN (Upper Limit of Normal)
Baisse de 40% mini de l’Alkalin Phosphatase(ALP) vs baseline
Selon toute vraisemblance, les deux endpoints devraient être reconnus par la FDA même s‘ il semble logique que la communauté scientifique considère que le premier a plus de légitimité car il est le résultat d’une étude internationale longue et sérieuse.
LE PRURIT
Le prurit est l’un des symptômes les plus graves de la maladie; avec la fatigue, il est l’un des effets les plus invalidants de la CBP. Au-delà de l'amélioration de l'espérance de vie, la prise en compte de l'amélioration du prurit est essentielle pour tout traitement.
Les payeurs sont très exigeants quant à l’adhésion aux traitements qu’ils paient. Ils se méfient donc souvent des médicaments ayant des effets secondaires désagréables, tels que le prurit, car ils savent que cela dissuade les patients de suivre leur traitement.
Dans le cas de la CBP, le prurit est une conséquence directe de la maladie. Un médicament devrait donc être en mesure de réduire cet inconvénient ou du moins de ne pas l'aggraver.
Malheureusement, c’est ce que fait l’OCA, induisant un prurit supplémentaire. Il semble clair que tout médicament efficace sur la PBC qui réduirait encore le prurit remplacerait rapidement l'OCA sur le marché, pour des raisons évidentes de confort des patients.
Elafibranor a toujours montré qu’il améliorait le prurit des patients, c’est donc un argument de poids pour ce médicament qui, une fois sur le marché, pourrait rapidement prendre les devants.
LE PROBLEME POTENTIEL DU RECRUTEMENT
Le problème de recrutement de patients ayant une bilirubine élevée qu’a rencontré INTERCEPT n’est pas forcement dû à une négligence de leur part mais peut être à une difficulté à trouver ce genre de patients, il est à noter que la moyenne des patients inclus dans l’etude de phase 2 de CYMABAY sur le seladelpar dans la PBC semblait aussi avoir une bilirubine totale < ULN
seladepalpar baseline
CYMABAY Ph2 Trial patients baseline
Ce problème pourrait donc peut-être toucher aussi l’étude de GENFIT. En l’absence des données sur le taux de bilirubine totale des patients recrutés, il est difficile de le savoir à ce jour.
COMMENT ANALYSER LES RESULTATS
Les résultats de l’Elafibranor sont donc à examiner selon les critères suivants:
Si GENFIT atteint l’endpoint N°1 sur une population présentant une bilirubine élevée ‘at baseline’, l’Elafibranor sera considéré par la communauté scientifique comme le plus conforme à ses attentes et sera un candidat très sérieux pour l’obtention d’une AMM.
Si GENFIT atteint l’endpoint N°2, l ’Elafibranor aura atteint les mêmes critères que l’OCA et sera donc un candidat logique pour l’obtention d’une AMM, d’autant plus que les problèmes de sécurité de l’OCA interpellent beaucoup de monde.
L’idéal serait d’atteindre un critère composite ultra exigeant comportant une synthèse des plus rigoureux critères des deux endpoints sur une population présentant une bilirubine élevée ‘at baseline’.
Alkalin Phosphatase(ALP) < 1,67 fois l’ULN (Upper Limit of Normal)
Baisse de 40% mini de l’Alkalin Phosphatase(ALP) vs baseline
Taux de Bilirubine ramené à la normale et constant.
Si tous ces critères sont atteints GENFIT est sûr d’être considéré comme le traitement idéal dans la PBC, loin devant l’OCA, d’autant plus que l’Elafibranor est safe et a obtenu des améliorations du prurit des patients alors que l’OCA l’aggravait.
QUELS SONT LES RÉSULTATS D’ELAFIBRANOR DANS CETTE ETUDE SUR LA PBC ?
Les résultats publiés montrent un succes incontestable d'Elafibranor dans son objectif principal de réduire l’ALP.
La dose à 80 mg a fait baisser en moyenne l’ALP de 48 % vs une augmentation 3% pour le placebo p
