Le comité consultatif de la FDA vote contre Ocaliva pour PBC en invoquant « l'inquiétude quant à un éventuel préjudice réel »
Principaux points à retenir :
Le panel de la FDA a voté à 13 contre 1 que les essais de confirmation n'ont pas vérifié les bénéfices cliniques d'Ocaliva dans la cholangite biliaire primitive.
Les conseillers ont rapporté des données indiquant qu'Ocaliva causait du tort plutôt que d'être bénéfique.
Un comité consultatif de la FDA a voté contre l’approbation de l’acide obéticholique dans le traitement de la cholangite biliaire primitive sans cirrhose ou de la cirrhose compensée avec hypertension portale, invoquant « des inquiétudes quant à un risque réel de préjudice ».
Le Comité consultatif sur les médicaments gastro-intestinaux a voté à 13 voix contre 1 et sans abstention que les bénéfices de l'acide obéticholique (Ocaliva, Intercept Pharmaceuticals) sur les résultats cliniques chez les patients atteints de CBP ne pouvaient pas être vérifiés avec les données disponibles de l'essai de confirmation post-commercialisation, 747-302 et de l'étude observationnelle, 747-405.
Le comité a également voté à 10 voix contre 1 et 3 abstentions que l'acide obéticholique (OCA) n'avait pas d'évaluation bénéfice-risque favorable pour une utilisation comme traitement de deuxième intention dans la population des États-Unis.
« Il n’y a pas eu d’unanimité, mais une majorité a voté pour que le bénéfice reste non confirmé et qu’il existe une réelle crainte de préjudice potentiel », a déclaré aux participants le Dr Benjamin Lebwohl, MS, président du Comité consultatif sur les médicaments gastro-intestinaux. « Les abstentionnistes ont noté que le bénéfice reste flou, ce qui rend difficile de vraiment évaluer le rapport risque-bénéfice. »
Le panel a fondé sa décision sur les preuves présentées par les représentants d'Intercept Pharmaceuticals qui ont rendu compte des données de l'étude 747-302, un essai en double aveugle contrôlé par placebo mené du 26 décembre 2014 au 23 décembre 2021.
Les chercheurs ont assigné de manière aléatoire 334 patients atteints de CBP 1:1 à l'OCA ou au placebo. Les patients recevant l'OCA ont d'abord reçu 5 mg, puis ont augmenté la dose à 10 mg en fonction de la présence d'une cirrhose et du score de Child Pugh. Le critère d'évaluation principal était le délai avant la première apparition de mortalité toutes causes confondues, la transplantation hépatique , l'hospitalisation et la présence d'ascite non contrôlée.
En mai 2021, l'étiquette des informations de prescription aux États-Unis a été mise à jour pour inclure une contre-indication à l'utilisation de l'OCA chez les patients atteints de cirrhose compensée ou d'hypertension portale, de cirrhose ou de cirrhose décompensée. De plus, en septembre 2021, le critère d'évaluation principal a été élargi pour inclure une nouvelle incidence d'hypertension portale sans décompensation et une progression vers une décompensation hépatique. Les chercheurs ont effectué une analyse rétrospective supplémentaire parmi les patients indiqués et contre-indiqués par l'USPI.
La plupart des panélistes ont noté que l’étude 747-302 n’a pas vérifié le bénéfice clinique de l’OCA puisqu’elle ne répondait pas au critère d’évaluation principal ; au contraire, les preuves indiquaient que l’OCA pouvait potentiellement causer des dommages aux utilisateurs.
« Je comprends profondément le besoin important non satisfait ; cependant, le bénéfice n'est pas confirmé et le signal de préjudice avec un risque accru de décès et de transplantation hépatique est préoccupant », a déclaré aux participants Brian P. Lee, MD, MAS , professeur associé de médecine à la division des maladies gastro-intestinales et hépatiques à la Keck School of Medicine de l'USC.
Dans l'étude 747-405, une étude observationnelle de 67 mois utilisant des données réelles de la base de données des demandes d'indemnisation de Komodo Health aux États-Unis, les chercheurs ont identifié des patients atteints de CBP qui ne répondaient pas à l'UDCA en raison d'une intolérance. Les chercheurs ont comparé les patients atteints de CBP traités par OCA à des patients témoins qui n'étaient pas traités par OCA. Les critères d'évaluation composites comprenaient le risque de décompensation hépatique, de transplantation hépatique ou de décès.
La plupart des membres du panel ont convenu que les données de cet essai observationnel étaient ininterprétables « en raison d’un certain nombre de désaccords méthodologiques potentiels », a déclaré Lebwohl.
Le Dr Theo Heller, chef du service d'hépatologie de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales à Bethesda, dans le Maryland, qui a voté non aux deux questions, a souligné que de meilleurs essais doivent être réalisés car « il y avait un manque de rigueur » dans les données présentées.
« Je ne sais pas si [l'OCA] est bon ou pas, je ne sais pas s'il est sans danger », a-t-il déclaré. « Concevez et réalisez une véritable étude, puis nous pourrons discuter des données. Mais tant que cela n'aura pas lieu, avec ce que j'ai vu aujourd'hui... il n'est pas suffisamment confortable de dire que ce médicament devrait être disponible pour tous les patients. »
Selon Lebwohl, bien qu’il existe un besoin non satisfait de traitement de deuxième intention pour les patients atteints de CBP, la réalisation d’essais cliniques pour ces patients est un défi.
« Nous devons mieux communiquer la différence entre les critères d’évaluation de substitution et les critères d’évaluation cliniques concrets, en particulier lorsque nous communiquons cela aux patients qui recherchent des thérapies efficaces », a-t-il déclaré.
