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AB SCIENCE
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AB SCIENCE : Article Twiter

20 juin 202222:27

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20 juin 2022o21:40
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Lisez bien l'article, je l'ai trouvé sur Twitter, il est gigantesque et très prometteur. J'ajoute des parties de traduction au fur et à mesure.
N'hésitez pas à y revenir, il y a plus de 14000 caractères.

https://biopharma.media/alsitek-new-drug-for-als-4694/

Le masitinib oral double la durée de vie des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique.
Alsitek : un nouveau médicament contre la SLA

La société française AB Science a développé le masitinib pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Le Canada a été le premier pays au monde à déposer une demande d'homologation pour le masitinib. Santé Canada, qui a accepté une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour le médicament, a lancé l'examen à la fin mai 2022. L'examen, mené dans le cadre de la politique des avis de conformité avec conditions (AC-C), prendra un maximum de 200 jours (plus 35 jours supplémentaires pour certaines procédures). Ainsi, s'il est approuvé par l'organisme de réglementation, le masitinib sera disponible vers la mi-janvier 2023.

Le nom de marque présumé du masitinib pour la sclérose latérale amyotrophique est Alsitek.

Entre-temps, à la mi-juin 2022, Santé Canada a également été le premier au monde à approuver Albrioza (phénylbutyrate de sodium + ursodoxicoltaurine), développé par Amylyx Pharmaceuticals pour le traitement de la SLA.

Amylyx Pharmaceuticals propose un mélange de phénylbutyrate de sodium et d'acide tauroursodésoxycholique pour le traitement de la SLA.

Amylyx Pharmaceuticals a proposé un mélange de phénylbutyrate de sodium et d'acide tauroursodésoxycholique pour le traitement de la SLA.

Il est d'ailleurs approprié de positionner l'AB comme une société pharmaceutique à molécule unique : toutes les activités de la société sont liées à l'étude du masitinib. Le programme de validation clinique du masitinib est vaste, l'AB tente de prouver son applicabilité dans le traitement d'une grande variété de pathologies : SLA, maladie d'Alzheimer, formes progressives de sclérose en plaques, asthme sévère non contrôlé par les corticostéroïdes, mastocytose systémique indolente, syndrome d'activation des mastocytes, et cancers tels que les cancers du pancréas et de la prostate.

Fin 202, AB a divulgué les résultats positifs d'un essai clinique du masitinib dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

brain alzheimer 1024x471 - Alsitek : Nouveau médicament pour la SLA
Le masitinib pour la maladie d'Alzheimer : Ça a marché !

Le masitinib d'AB Science a freiné la détérioration cognitive dans les démences de type Alzheimer. Et c'est un nouvel espoir.

Alsitek : Efficacité et sécurité du traitement de la SLA par le masitinib

Étude principale

L'essai clinique de phase 3 NCT02588677 (randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, multicentrique, international) invitait des patients adultes (n=391) atteints de sclérose latérale amyotrophique, familiale ou sporadique.

Les participants devaient recevoir une dose stable de riluzole (100 mg/jour) pendant au moins 30 jours avant la sélection.


Parmi les principales exigences pour les sujets : durée de la maladie inférieure à 36 mois à partir des premiers symptômes (toute faiblesse ou atrophie focale progressive) ; capacité vitale forcée (CVF) d'au moins 60% de la capacité totale.

Pendant 48 semaines, les sujets poursuivant un traitement par riluzole ont reçu un placebo ou du masitinib à une dose quotidienne de 3,0 mg/kg ou 4,5 mg/kg.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité thérapeutique a été déterminé par une modification du score total de l'échelle d'évaluation de la fonctionnalité de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R), qui évalue la progression et la gravité de la maladie.

L'évaluation a été menée dans une cohorte de patients (n=99) prenant une dose de 4,5 mg de masitinib et caractérisés par une progression normale de la SLA, c'est-à-dire chez qui chaque composante de l'échelle ALSFRS-R était initialement >= 2 points (les patients présentant une perte totale de fonction ou une détérioration sévère ont été exclus) et dont le taux de progression après le début de la maladie était < 1,1 points ALSFRS-R (les patients présentant une progression rapide de la SLA ont été exclus).

Le traitement de la sclérose latérale amyotrophique par Alsitek a permis de réduire de 27 %, ce qui est cliniquement significatif, la progression de la SLA par rapport au groupe témoin.

Dans le groupe masitinib, le score total ALSFRS-R a diminué de 9,24 points - contre une diminution de 12,63 points dans le groupe placebo. La différence statistiquement significative était de 3,39 points (IC 95 % : 0,65 à 6,13 ; p=0,016).

L'administration d'Alsitek a entraîné une amélioration de la survie sans progression (SSP) sous la forme d'un retard de 25 % dans l'apparition d'une aggravation sévère de la SLA (réduction de l'ALSFRS-R de 9 points) ou du décès : 20 mois avant l'événement - contre 16 mois (p=0,016).

Dans le groupe Alsitek, une réduction de 22 % du VEMS a été observée par rapport au groupe témoin : une diminution de 26,45 - vs une diminution de 33,99 (p=0,03).

L'utilisation d'Alsitek s'est traduite par un retard de 29 % dans l'aggravation de la qualité de vie par rapport au groupe placebo (p=0,008), selon le questionnaire d'évaluation de la sclérose latérale amyotrophique (ALSAQ-40).

Le profil de sécurité d'Alsitek ne peut être qualifié de totalement favorable. Les effets indésirables les plus fréquents lors de la prise d'une dose de 4,5 mg de masitinib ont été les suivants : nausées (chez 12 % des patients), perte de poids (11 %), insuffisance respiratoire (10 %), chutes (9 %), éruption maculopapuleuse (9 %), éruption cutanée (8 %), diarrhée (8 %), dyspepsie (8 %), œdème périphérique (7 %) et anémie ferriprive (7 %). Des effets indésirables graves ont été observés chez 31 % des patients recevant Alcitek et des effets indésirables sévères chez 29,5 % d'entre eux.

BioPharma Media

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La décision d'interrompre complètement le traitement en raison d'effets indésirables a été prise par 16% des sujets, d'interrompre temporairement le traitement par 12%, et de réduire la dose de masitinib par 33%.

Il existe trois éléments dont le rôle est sous-estimé dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives : la barrière hémato-encéphalique (BHE), [1] la neuroinflammation, [2] les mastocytes. Et ils sont étroitement liés les uns aux autres.

Les mastocytes sont situés des deux côtés de la BHE et peuvent rapidement la traverser, constituant leur propre population en réponse à un certain nombre de stimuli. [3] [4] [5] Les mastocytes jouent un rôle important dans le maintien du réseau inflammatoire du système nerveux central, [6] notamment par la libération de grandes quantités de médiateurs pro-inflammatoires et la capacité de moduler la perméabilité de la BHE. [7] Tout cela a des implications thérapeutiques, car une BHE défectueuse est assez fréquente dans les maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives telles que la SLA.

Le masitinib oral (AB1010) est un inhibiteur sélectif à petite molécule des récepteurs tyrosine kinases (RTK) de classe III ; ceux appartenant à la famille des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR). Le masitinib, principalement ciblé contre le proto-oncogène c-Kit, montre également une activité contre le PDGFR, la protéine tyrosine kinase spécifique des lymphocytes (Lck), le récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R, FMS), la kinase liée à la Fyn (FRK, PTK5), Proto-oncogène LYN, récepteur tyrosine kinase 2 du domaine discoïdine (DDR2, CD167b).

Soit dit en passant, selon le coefficient de Gini, le masitinib est l'un des inhibiteurs de kinase les plus sélectifs. Autrement dit, cela permet d'espérer une amélioration du profil de sécurité des médicaments apparentés aux inhibiteurs de la tyrosine kinase.

Le mécanisme d'action proposé du masitinib dans la SLA est le suivant.

Premièrement, le masitinib agit sur la névroglie en inhibant le CSF1R, un récepteur situé sur les cellules gliales. Il existe des preuves solides que les dommages neuronaux dans la SLA sont associés à la microglie, en particulier l'apparition de cellules gliales aberrantes. Ce processus est régulé par la voie de signalisation CSF1/CSF1R. Le masitinib, qui affecte cette voie, inhibe la prolifération des cellules gliales, y compris les cellules microgliales aberrantes, qui sont étroitement associées à la dégénérescence des motoneurones, et ralentit également la migration des cellules microgliales.

Deuxièmement, le masitinib agit sur les mastocytes en inhibant les voies de signalisation c-Kit/SCF et Lyn/Fyn. Le masitinib inhibe la survie, la différenciation et la dégranulation des mastocytes, y compris la diaphonie entre les mastocytes et la microglie, et assure ainsi le contrôle d'un ensemble de médiateurs pro-inflammatoires et vasoactifs en inhibant leur libération. Une telle régulation du réseau neuro-inflammatoire se traduit par une modulation de la perméabilité (dans ce cas, la restauration de l'intégrité) de la BHE et de la barrière hémato-médullaire (BSCB) avec un confinement concomitant de la neuroinflammation en bloquant le flux de substances inflammatoires et vasoactives. médiateurs dans le cerveau et la moelle épinière.

La preuve de la cohérence du mécanisme d'action du masitinib a été démontrée dans un certain nombre d'études précliniques sur des rongeurs transgéniques SOD1-G93A, qui agissent comme modèles animaux de la SLA. [8] [9] [10] [11]


Ainsi, le masitinib a eu un effet protecteur sur le système nerveux central. Le masitinib a réduit la microgliose et le nombre de cellules gliales aberrantes, empêché la dégénérescence des motoneurones et prolongé de manière significative la survie des rongeurs post-paralytiques.

Le masitinib a eu un effet protecteur sur le système nerveux périphérique. L'inhibition des mastocytes médiée par le masitinib a réduit de manière significative le taux de dénervation de la jonction neuromusculaire et de déficits moteurs, a empêché l'infiltration des mastocytes et des neutrophiles, la pathologie axonale, la démyélinisation secondaire et la perte de fibres musculaires de type 2B, et a réduit la réactivité des phénotypes de cellules de Schwann spécifiques à la SLA chez les rongeurs post-paralytiques

Masitinib pour le traitement de la SLA : commentaires d'experts

Fin juillet 2018, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a refusé d'approuver Alsitek pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (en association avec le riluzole) sur la base des principaux résultats de l'essai clinique NCT02588677 (aucune donnée sur la survie globale). Une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour Alsitek a été soumise par AB à la mi-septembre 2016. Selon le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMA, l'étude n'a pas fourni de preuves solides du bénéfice du masitinib dans la SLA en termes de de ralentir la progression de la maladie.

Ainsi, l'effet positif d'Alsitek sur les symptômes de la SLA a été observé dans le groupe de patients chez qui la maladie a progressé à un rythme normal, mais pas chez les patients chez qui la maladie a progressé rapidement. Les experts du régulateur européen ont estimé que cette manière de classer les patients est arbitraire et ne reflète pas la pratique clinique réelle. De plus, les experts ont souligné le fait qu'il n'y avait aucune raison pour que le masitinib fonctionne dans un groupe de patients et pas dans un autre.




Une inspection de deux sites d'essais cliniques en Espagne et en Argentine a révélé des failles dans sa mise en œuvre, soulevant des questions sur la validité des données. Le Comité s'est également inquiété de la manière dont les données des patients ayant arrêté le traitement ont été traitées, ce qui peut avoir biaisé les résultats en faveur d'Alsitek.

AB n'est pas pressé d'envoyer une demande de nouveau médicament (NDA) pour le masitinib dans la SLA à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. La société pharmaceutique française comprend évidemment la sévérité de l'examen réglementaire à venir.

Cependant, AB espère que Santé Canada sera beaucoup plus sympathique. Surtout à la mi-juin 2022, le régulateur canadien a approuvé Albrioza, développé par Amylyx pour le traitement de la SLA, tandis que la FDA tarde à prendre la décision appropriée, citant des preuves insuffisantes de l'utilité thérapeutique de ce médicament. Ainsi, créer un précédent au Canada augmente les chances qu'Alsitek apparaisse dans ce pays.

Peut-être que des résultats supplémentaires sur la prolongation de la survie globale chez les patients atteints de SLA aideront à obtenir l'approbation réglementaire du masitinib. Il est possible que le régulateur canadien restreigne d'une certaine manière l'utilisation d'Alsitek, qui n'a aucun bénéfice thérapeutique dans la SLA à évolution rapide (ALSFRS-R diminuant de plus de 1,1 point par mois). Il y a environ 15 à 20 % de ces patients. Le masitinib est également peu susceptible d'aider dans la SLA avancée, lorsque trop de temps s'est écoulé depuis la manifestation des symptômes.

En tout cas, la dissuasion de la progression de la SLA démontrée par Alsitek, même si relativement modeste, offre un nouvel espoir. Les patients SLA doivent s'accrocher à toutes les occasions de rester en vie, c'est pourquoi le masitinib, qui prolonge la vie d'environ 1,5 fois, peut compléter organiquement un ensemble de ces médicaments, tels que le riluzole, Radicava/Radicava ORS (edaravone) du japonais Mitsubishi Tanabe Pharma , et Albrioza, qui peuvent prolonger la vie de 2 à 3 mois, deux fois et au moins 2,3 fois, respectivement.

L'activité commerciale actuelle d'AB est principalement dans la vente de masitinib pour la médecine vétérinaire. Le médicament, approuvé en Europe en novembre 2008 sous le nom de Masivet (masitinib), est utilisé dans le traitement des chiens atteints de mastocytome inopérable (avec un récepteur tyrosine kinase muté c-Kit confirmé).

En décembre 2015, le vétérinaire Kinavet (masitinib) a perdu son approbation aux États-Unis, alors qu'il avait été approuvé sous condition en décembre 2010 pour traiter les chiens atteints de mastocytome cutané récurrent ou inopérable : AB n'a pas fourni de données cliniques dans les cinq ans qui confirmeraient de manière concluante l'efficacité du médicament.

4 réponses

  • 21 juin 202207:52

    Oups...des effets indésirables graves chez 31% des patients...pas très encourageant tout ça...


  • 21 juin 202208:10

    Prolonger la  vie d 1,5   ou 2 et mm 2,5 fois ???? Il y a des pb de traduction , non ?
    Étude relativement historique  ( ancienne) qui ne semble pas tenir compte des 25 mois de survie
    Analyses plutôt dubitatives sur le produit et le caractère monoproduit de la societe
    Qui finance biopharma  / média  ?


  • 21 juin 202208:50

    Avec autant de considérants négatifs je ne vois pas vraiment de caractère prometteur à cet article !


  • 21 juin 202209:21

    Quand on voit ce qu'il y a sur le marché pharma et les effets secondaires il n'y a pas de honte à valider ces nouveaux traitements... 


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