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* Le pelacarsen réduit la Lp(a) de 78 %, mais ne parvient pas à prévenir la survenue d'événements cardiovasculaires récurrents dans le cadre d'un essai portant sur plus de 8 300 patients
* Environ 20 % de la population mondiale présente un taux élevé de Lp(a), et il n'existe aucun traitement approuvé
* Le ziltivekimab de Novo réduit l’inflammation mais n’atteint pas son objectif dans un essai clinique portant sur 6 300 patients atteints de maladies cardiaques
par Julie Steenhuysen
Un médicament expérimental de Novartis NOVN.S , conçu pour traiter une cause génétique de maladie cardiaque, n’a pas réussi à réduire le nombre de décès et d’infarctus non mortels, anéantissant ainsi les espoirs placés dans le premier d’une série de médicaments de ce type en cours d’essais cliniques.
Malgré une réduction de 78 % de la particule sanguine communément appelée Lp(a), une dose mensuelle du médicament de Novartis, le pelacarsen, administrée pendant près de cinq ans, n’a eu aucun effet sur la prévention d’une deuxième crise cardiaque, ni sur la réduction du risque d’AVC ou du recours à des interventions d’urgence pour déboucher des artères obstruées, selon les résultats détaillés de cet essai portant sur plus de 8 300 patients.
« Tout le monde, moi y compris, pensait que cela allait fonctionner », a déclaré le Dr Steven Nissen de la Cleveland Clinic, qui a présenté les résultats samedi lors du congrès de l’American Heart Association à Chicago.
En septembre, Novartis et son partenaire de développement Ionis Pharmaceuticals IONS.O avaient annoncé que leur médicament n’avait pas atteint l’objectif principal de l’essai, mais les experts et les investisseurs attendaient avec impatience des détails pour savoir si le traitement présentait un quelconque bénéfice.
« Il n’a eu aucun effet. Il s’est révélé totalement neutre », a déclaré le Dr Nissen lors d’une interview.
Une deuxième étude infructueuse portant sur un médicament de Novo Nordisk NOVOb.CO destiné à réduire l’inflammation cardiaque, présentée lors du congrès de l’AHA, a certes atteint l’objectif visé de réduction de l’inflammation, mais n’a pas réussi à prévenir les événements cardiovasculaires indésirables majeurs.
Prises dans leur ensemble, ces conclusions remettent en question certaines théories fondamentales concernant les facteurs clés à l’origine des maladies cardiaques.
À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement pour les patients présentant un taux élevé de Lp(a), un facteur de risque génétique de maladie cardiaque qui toucherait environ 20 % de la population mondiale, bien que peu de personnes sachent qu’elles en sont atteintes.
Les chercheurs espéraient que la réduction de la Lp(a) apporterait des bénéfices similaires à ceux de médicaments tels que les statines, qui réduisent considérablement le risque de crises cardiaques et d’AVC en abaissant les taux de LDL, le « mauvais cholestérol ».
DÉTAILS ET ANALYSE DE L’ÉTUDE
Les patients ont été répartis de manière aléatoire entre un groupe recevant une dose mensuelle de 70 milligrammes de pelacarsen et un groupe recevant un placebo, puis suivis pendant une durée médiane de 4,7 ans.
Tous les patients avaient déjà subi un événement cardiovasculaire majeur, tel qu’une crise cardiaque. D’autres facteurs de risque, tels qu’un taux élevé de cholestérol LDL et une hypertension artérielle, ont été soigneusement contrôlés.
Néanmoins, le médicament n’a pas apporté de bénéfices significatifs.
Environ 20,6 % des patients ont arrêté de prendre le pelacarsen en raison d’effets indésirables, contre 7,5 % parmi ceux ayant reçu un placebo.
Outre l’étude présentée samedi et publiée dans le New England Journal of Medicine, l’équipe a réalisé une analyse statistique distincte publiée dans NEJM Evidence. Cette analyse a porté sur plusieurs critères, notamment les patients présentant une réduction supérieure à la moyenne de la Lp(a) après trois mois, et en ne prenant en compte que les patients ayant poursuivi l’essai; elle n’a toutefois révélé aucun bénéfice.
Le Dr Donald Lloyd-Jones, professeur de cardiologie à l’université de Boston, a déclaré lors d’une conférence de presse qu’il ne recommanderait pas d’écarter la Lp(a) en tant que facteur de risque causal ou cible thérapeutique tant qu’on ne disposerait pas de données beaucoup plus nombreuses chez différentes populations de patients.
Le pelacarsen appartient à une classe de médicaments appelés oligonucléotides antisens, ou ASO, qui réduisent la production de protéines synthétisées par des gènes défectueux.
D’autres médicaments expérimentaux ciblant la Lp(a), tels que l’olpasiran d’Amgen ( AMGN.O ) et le lepodisiran d’Eli Lilly ( LLY.N ), reposent sur des petits ARN interférents (siRNA) et se sont avérés capables de réduire les taux de Lp(a) d’environ 95 %.
Le Dr Nissen, qui dirige également l’essai clinique sur le lepodisiran, a déclaré qu’il existait toujours des preuves solides indiquant que le Lp(a) est une cause majeure de maladies cardiaques, et a suggéré que les différences entre le pelacarsen et les autres traitements pourraient influencer les résultats des futurs essais cliniques.
Il a souligné que le pelacarsen avait été testé chez des personnes ayant déjà subi un événement cardiovasculaire majeur, tandis que les essais menés par Lilly et Amgen incluent davantage de patients n’ayant jamais eu de crise cardiaque ni d’AVC.
Il a également déclaré que les siRNA se sont révélés mieux tolérés et plus efficaces. « Reste à voir si cela se traduira par de meilleurs résultats. »
Les résultats de l’essai de phase 3 d’Amgen sont attendus début 2028, tandis que ceux de Lilly sont attendus en 2029.
TROP TARD POUR TRAITER?
Le Dr Paul Ridker, du Brigham and Women’s Hospital de Harvard, pionnier dans l’explication du lien entre l’inflammation et les maladies cardiaques, a présenté samedi les résultats d’un essai clinique portant sur le ziltivekimab de Novo Nordisk, un médicament anti-inflammatoire conçu pour neutraliser l’interleukine-6, une source majeure d’inflammation chez les patients cardiaques à haut risque.
Le laboratoire danois, surtout connu pour ses médicaments à base de GLP-1 contre le diabète et l’obésité, a annoncé en juillet que l’étude, qui portait sur 6 300 patients atteints de maladies cardiaques, d’insuffisance rénale avancée et d’inflammation systémique, n’avait pas démontré de bénéfice .
Bien que le médicament ait réduit l’inflammation comme prévu, cela ne s’est pas traduit par une diminution du risque de décès, de crises cardiaques ou d’accidents vasculaires cérébraux par rapport à un placebo.
Cette nouvelle a choqué de nombreux experts et a assombri les espoirs de Novo de se diversifier au-delà de ses franchises à succès de GLP-1.
Le 7 septembre, Novo a mis fin à deux autres essais cliniques de phase avancée évaluant le ziltivekimab chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’inflammation, sur recommandation d’un comité indépendant de surveillance des données, qui avait conclu que ces essais avaient peu de chances d’aboutir.
Le Dr Ridker a évoqué la possibilité que le médicament ait été étudié chez une population dont la maladie était trop avancée pour répondre à une intervention anti-inflammatoire, mais a déclaré que le ciblage de l’inflammation restait une approche convaincante.
Le Dr Priscilla Hsue de l’UCLA, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré lors de la conférence de presse que l’essai sur le ziltivekimab portait sur une population extrêmement malade et qu’il était possible que l’inflammation ait déjà causé des dommages irréversibles.
Compte tenu des résultats tout aussi décevants obtenus avec ces deux médicaments, Lloyd-Jones a déclaré: « Il est clair que nous avons besoin d’essais supplémentaires utilisant des composés et des stratégies différents. »
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