Avec les résultats intermédiaires de l'étude Resolve IT (phase III), attendus d'ici la fin de l'année, Genfit espère positionner son produit comme une « premier de la classe » dans la NASH et comme un « backbone » potentiel en vue d'essais en combinaison. (crédit : Genfit)
Ils auraient pu se réjouir de voir un concurrent tomber, ils ont préféré y voir un mauvais présage. Mardi 11 juin, les investisseurs ont sanctionné l'action Genfit , désormais cotée à Paris et New York, suite à la publication des résultats cliniques négatifs enregistrés par Cymabay avec son produit phare Seladelpar, en phase II, dans la stéatohépatite non-alcoolique (NASH). Bien connu des actionnaires de Genfit, cette biotech américaine développe elle aussi une molécule de la famille des agonistes de PPAR (récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes). Elle est d'ailleurs en concurrence directe avec l'Elafibranor de Genfit dans la cholangite biliaire primitive, en phase II. Et cet échec fracassant de Seladelpar dans la NASH – il fait moins bien que le placebo sur le critère principal – a fait dire à certain que les PPAR sont peut-être de mauvais chevaux à jouer dans la NASH.
Il y a pourtant deux différences, au moins, dans l'histoire de Cymabay et celle que Genfit est en train d'écrire dans la NASH avec son PPAR, actuellement en phase III (étude Resolve-It). Dans son essai clinique (181 patients) la société américaine a utilisé, comme critère principal, le taux de graisse hépatique («liver fat content») pour mesurer l'effet du produit sur la stéatose. Or, ce critère qui n'est plus jugé pertinent par les agences règlementaires depuis le milieu de la décennie (il l'était encore lorsque Genfit a conduit sa propre phase II, Golden !). En effet, le taux de graisse hépatique n'est pas toujours corrélé à une évolution des patients vers l'état de NASH. Elle est, en outre, réversible, ce qui tend à jouer sur l'effet placebo. L'EMA comme la FDA fixent donc les protocoles de phase III (études cliniques finales) sur l'inflammation et le ballonnement des cellules hépatiques, pour le NASH, ou sur la mesure de la fibrose, si l'objectif est de montrer un effet sur la fibrose provoqué par la maladie.
Cymabay a fait plusieurs paris
Probablement pressé de rattraper son retard et d'obtenir rapidement des données de phase II – à ce stade, le protocole n'a pas besoin d'être validé par les agences - Cymabay a fait plusieurs paris : mesure de la stéatose, mesure par imagerie plutôt que par biopsie, 12 semaines de traitement plutôt que 52, etc. Ils se sont révélés hasardeux. La mesure des biomarqueurs de «souffrances hépatiques» (ALT, GTT, AP, AST) ainsi que du LDL cholestérol et des triglycérides –plutôt favorables à Seladelpar – ne démontre par cependant d'effet sur la sensibilité à l'insuline... contrairement à Elafibranor en phase II. Un avantage qui pourrait être lié à la différence entre ces deux molécules : Elafibranor est un agoniste des récepteurs alpha et delta, Sedelpar ne cible que les récepteurs delta. Mais ce point n'est pas démontré.
Reste que l'idée, évoquée par certains analystes américains, d'une disqualification des PPAR, au profit des FXR, famille de molécules à laquelle appartient l'OCA, le candidat-médicament d'Intercept, parait peu dans l'air du temps. En effet, cette biotech, certes la seule à ce jour à avoir publié des données de phase III positives dans la NASH, vient de lancer un essai clinique combinant son produit avec le bezafibrate, une molécule générique agonistes des PPAR alpha, delta et gamma. «Sans doute pour profiter des effets bénéfiques démontrés par les PPAR sur le niveau de LDL cholestérol et le prurit, deux effets secondaires d'OCA», estime un analyste.
Avec les résultats intermédiaires de l'étude Resolve IT (phase III), attendus d'ici la fin de l'année, Genfit espère positionner son produit comme un «premier de la classe» dans la NASH et comme un «backbone» potentiel en vue d'essais en combinaison. Après les échecs de Gilead et d'Allergan, et les résultats positifs mais mitigés d'Intercept, le terrain semble dégagé pour Genfit. A condition d'obtenir avec Resolve-It des résultats qui ne laissent pas de place au doute...
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