INNATE PHARMA : Nvl article qui valide Le double blocage de PD-1 et de NKG2A

Alex30

02 août 2026 •17:30

L’immunothérapie par inhib-i-t-eurs de points de contrôle immunitaire (ICB) présente une efficacité limitée dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Nous démontrons ici que la signalisation IFN-γ induite par l’ICB augmente l’expression de H2-T23 sur les cellules tumorales pancréatiques. H2-T23 interagit avec NKG2A sur les cellules NK, induisant ainsi la sénescence de ces dernières via l’activation des voies p38 MAPK et STAT1/3. Ceci altère la cytotoxicité des cellules NK et restreint l’immunité antitumorale. Le double blocage de PD-1 et NKG2A prévient efficacement la sénescence des cellules NK, restaure leur fonction et renforce l’immunité antitumorale. Mécanistiquement, cette thérapie combinée favorise la production de CCL5 par les cellules NK et facilite le recrutement des lymphocytes T CD8 + de manière dépendante des cellules NK, activant ainsi l’immunité innée et adaptative. L’analyse de données de séquençage unicellulaire dans neuf types de cancer a par ailleurs révélé une augmentation de la sénescence des cellules NK après immunothérapie, suggérant un mécanisme potentiellement commun à plusieurs types de cancers. Ces résultats identifient la sénescence des cellules NK comme un mécanisme clé sous-jacent à la résistance à l'immunothérapie et soutiennent le double ciblage de PD-1 et NKG2A comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour le PDAC.

RICO-COCO

02 août 2026 •18:26

💥🚀
Depuis ces dernières semaines, un grand nombre de parutions dans le monde et par différents scientifiques, ont confirmé l’intérêt des antis NKG2A pour débloquer et améliorer la prolifération des cellules NK et certains lymphocytes, pour attaquer la tumeur avec des PD-1.

Il me semble évident, qu’AZN déjà les résultats de Pacific 9.
Ils ne vont pas découvrir la bouche béante les résultats le 30 septembre 2026 à la dernière minute avant sa publication.
Le plus gros des résultats de Pacific 9 a déjà été dépouillés et les résultats connus par AZN et peut être même Innate.

RICO-COCO

02 août 2026 •19:36

Alex30

02 août 2026 •17:30

L’immunothérapie par inhib-i-t-eurs de points de contrôle immunitaire (ICB) présente une efficacité limitée dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Nous démontrons ici que la signalisation IFN-γ induite par l’ICB augmente l’expression de H2-T23 sur les cellules tumorales pancréatiques. H2-T23 interagit avec NKG2A sur les cellules NK, induisant ainsi la sénescence de ces dernières via l’activation des voies p38 MAPK et STAT1/3. Ceci altère la cytotoxicité des cellules NK et restreint l’immunité antitumorale. Le double blocage de PD-1 et NKG2A prévient efficacement la sénescence des cellules NK, restaure leur fonction et renforce l’immunité antitumorale. Mécanistiquement, cette thérapie combinée favorise la production de CCL5 par les cellules NK et facilite le recrutement des lymphocytes T CD8 + de manière dépendante des cellules NK, activant ainsi l’immunité innée et adaptative. L’analyse de données de séquençage unicellulaire dans neuf types de cancer a par ailleurs révélé une augmentation de la sénescence des cellules NK après immunothérapie, suggérant un mécanisme potentiellement commun à plusieurs types de cancers. Ces résultats identifient la sénescence des cellules NK comme un mécanisme clé sous-jacent à la résistance à l'immunothérapie et soutiennent le double ciblage de PD-1 et NKG2A comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour le PDAC.

C’est pratiquement le même article que j’ai posté le 25 juillet 2026.
Le Monalizumab agitait sur les tumeurs solides comme cet article sur le cancer du pancréas, d’ailleurs l’un des plus difficiles des cancers à soigner.
Si Pacific 9 donne des résultats positifs avec le Monalizumab, il pourrait être indiquer dans plusieurs cancers solides.

Alex30

03 août 2026 •19:03

Cette publication vient de la recherche chinoise.

J'ai soumis le PDF à l'IA qui y voit la découverte d'un effet de boucle qui augmente l'intérêt encore + fort pour le monalizumab

Cet article est plus important qu'il n'y paraît pour le développement du monalizumab.

Il apporte trois éléments nouveaux..

(je vous passe les passages trop techniques)

Donc le monalizumab ne fait pas simplement "appuyer sur l'accélérateur".

Il empêcherait les NK de basculer dans un état sénescent.

C'est une différence conceptuelle importante.

++++++++++

Pourquoi est-ce important pour PACIFIC-9 ?

C'est là où je pense que tu touches quelque chose.

PACIFIC-9 utilise :

durvalumab (PD-L1)
monalizumab

Si cet article décrit correctement ce qui se passe chez l'Homme, alors :

le durvalumab augmente la réponse immunitaire ;
cette réponse produit davantage d'IFN-γ ;
l'IFN-γ augmente HLA-E ;
HLA-E freine les NK via NKG2A ;
le monalizumab empêche cette boucle de rétrocontrôle.

Autrement dit, le monalizumab ne serait pas seulement additif.

Il empêcherait l'apparition d'un mécanisme de résistance induit par l'anti-PD-L1 lui-même.

C'est une logique thérapeutique beaucoup plus forte.

Alex30

03 août 2026 •19:09

Suite C/C

c'est probablement le papier mécanistique le plus convaincant publié jusqu'à présent pour justifier une combinaison anti-PD-(L)1 + anti-NKG2A. Il fournit une explication biologique cohérente de la synergie attendue, bien plus précise que l'idée générale d'une simple « activation des NK ». C'est aussi une raison pour laquelle les résultats de PACIFIC-9 seront particulièrement intéressants : ils permettront de voir dans quelle mesure cette mécanique observée en laboratoire se traduit en bénéfice clinique.

Alex30

03 août 2026 •19:17

Suite C/C

Ils retrouvent ce phénomène dans plusieurs cancers

C'est probablement la partie la plus intéressante.

Ils analysent des bases scRNA-seq dans : foie, rein, colorectal,
sein,
NSCLC, œsophage...

et observent une augmentation du programme de sénescence NK après traitement anti-PD-1 dans plusieurs de ces cancers.

RICO-COCO

03 août 2026 •19:27

AZN n’a ps déboursé sur le Monalizumab plus 400 Millions de $ à Innate pour le fun et lancer un essai Pacific estimé à plusieurs centaines de millions d’$ dans le monde.
AZN sait ce qu’il fait et sur quoi investir.

Alex30

05 août 2026 •10:57

Autre article très intéressant de mars 2026 écrit par des spécialistes des cellules NK publié par AACR journal

The CD94/NKG2A–HLA-E Axis as a Target in Cancer Immunotherapy: A Critical Perspective (Clinical Cancer Research, 2026). A Critical Perspective
Miguel Lopez-Botet ´ 1
, Carlos Vilches2,3, and Aura Muntasell4,5,

RICO-COCO

05 août 2026 •11:31

La probabilité d'un succés du Monalizumab dans l'essai Pacific 9 monte à 65% et 75%, alirs qu'il nétait que de 45% à 65% lors des dernières statistiques.

La probabilité de succès du monalizumab dans l'essai de Phase 3 PACIFIC-9 est actuellement estimée entre 65 % et 75 % (favorable) par les analystes du secteur biotechnologique.Cette évaluation s'appuie sur une base de données cliniques solides, bien que des facteurs d'incertitude propres aux phases 3 subsistent. Les données finales de l'étude (menée par AstraZeneca sur un effectif final de 1 051 patients) prévoient une date d'achèvement primaire estimée pour septembre 2026
La probabilité de succès du monalizumab dans l'essai de Phase 3 PACIFIC-9 est actuellement estimée entre 65 % et 75 % (favorable) par les analystes du secteur biotechnologique.Cette évaluation s'appuie sur une base de données cliniques solides, bien que des facteurs d'incertitude propres aux phases 3 subsistent. Les données finales de l'étude (menée par AstraZeneca sur un effectif final de 1 051 patients) prévoient une date d'achèvement primaire estimée pour septembre 2026
Le niveau d'investissement d'AstraZeneca : Le laboratoire a engagé des investissements massifs (incluant un paiement d'étape de 50 millions de dollars versé à Innate Pharma) pour lancer un protocole international d'une telle envergure. Cela témoigne d'un haut niveau de confiance interne en s'appuyant sur des biomarqueurs prédictifs solides.
Les facteurs de risque (Les points de vigilance)Le taux d'échec historique lors du passage de la Phase 2 à la Phase 3 en oncologie reste proche de 50 %. Dans le cas de PACIFIC-9, deux éléments techniques pourraient modérer le succès :La dilution statistique : L'essai PACIFIC-9 compare simultanément deux bras expérimentaux distincts (Monalizumab et Oleclumab) face à un bras témoin (Durvalumab seul). Si l'un des deux bras échoue ou si le bras témoin surperforme par rapport aux données historiques de l'essai PACIFIC initial, la supériorité statistique devient plus difficile à valider.Le profil de toxicité pulmonaire : Les données de la Phase 2 faisaient état de 16,4 % de cas de pneumopathies inflammatoires sous monalizumab. Sur un échantillon d'un millier de patients lourdement fragilisés par la radiothérapie, une hausse inattendue d'arrêts de traitement liés à la toxicité pourrait pénaliser le calcul final de la PFS globale.

Scénario clinique pour PACIFIC-9
Probabilité estimée
Impact pour le traitement
Succès franc : Amélioration statistiquement significative de la PFS et tendance positive sur la survie globale.~70 %
Devient le nouveau standard mondial en consolidation du CPNPC de stade III.
Succès mitigé : Gain significatif sur la PFS, mais toxicité pulmonaire limitant l'adoption à des sous-groupes ciblés (ex: forts exprimant HLA-E).~20 %Autorisation restrictive ou restreinte à certains profils de patients.
Échec : Pas de différence statistique par rapport au durvalumab seul ou toxicité prohibitive.~10 %Arrêt du programme dans le poumon ; repli sur les autres phases 2 (vessie, ovaire).

Alex30

05 août 2026 •11:35

Remet la partie qui a été modérée ( article AACR journals)

Explique que l'échec d'INTERLINK-1 est un problème de contexte clinique (maladie avancée, cellules immunitaires épuisées, mauvaise infiltration) du recrutement de la phase 3 et d'une association médiocre cetuximab + monalizumab.

Les auteurs estiment que NKG2A reste une cible immunothérapeutique très prometteuse, mais qu'il ne faut pas la considérer comme un "checkpoint universel" comparable à PD-1.

Car nécessité de trier les patients en fonction de l'expression de HLA-E

+++

Mais si l'article de la recherche chinoise ( Cell . com
28 juillet 2026) qui voit que les anti-PD-1 sont en partie responsables de la surexpression de HLA-E alors Monalizumab est aussi incontournable que les anti-Pd-1 ...

RICO-COCO

05 août 2026 •12:01

Qui de mieux placé pour le savoir à part AZN et Innate.
C’est pourquoi AZN n’est pas prêt de lâcher le Monalizumab.
De plus il en a vraiment besoin pour prolonger dans le temps, ses traitement dans le cancer du poumon avec le Durvalumab.
La concurrence pointe son nez sur les anti Nkg2a ce qui apporte la preuve de l’intérêt des pharmas dans le domaine des débloqueurs NK et certains lymphocytes dans les cancers et hors cancers..

RICO-COCO

05 août 2026 •18:58

Décidément, encore un nouvel article d’août 1026, sur les NKG2A sur les cancers du sein
Article (publié début août 2026 dans Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI 10.1136/jitc-2026-015147) identifie une population de lymphocytes γδ T humains NKG2A+ (principalement Vδ2) qui s’accumulent préférentiellement dans le tissu adipeux péritumoral, notamment à l’interface adipe-tumeur, dans le cancer du sein. Ces cellules sont programmées par le LTB4 dérivé des adipocytes pour agir comme « sentinelles cytotoxiques.

Alex30

06 août 2026 •13:52

Aussi utile dans les maladies auto immunes ?
Voir FB de British Society for Immunology
·
21 juillet 2026

Un article explique que NKG2A est un frein majeur à l'activité des cellules NK contre les lymphocytes B impliquées dans de nombreuses maladies auto-immunes; Certaines cellules B résistent au rituximab dans les ganglions du fait de la sur expression de HLA-E

Alex30

06 août 2026 •14:00

Ce n'est que du pré clinique,
mais
C/C
ce papier est intéressant car il apporte une justification biologique solide à l'utilisation de monalizumab en dehors du cancer :

il identifie NKG2A comme un frein majeur à l'activité des cellules NK contre les lymphocytes B ;
il explique pourquoi certaines cellules B résistent au rituximab dans les ganglions ;
il montre que le blocage de NKG2A par monalizumab restaure l'ADCC des cellules NK contre ces cellules B ;
il ouvre donc la voie à de futurs essais associant rituximab + monalizumab dans des maladies comme le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde, même si cette approche reste à confirmer cliniquement

PIERMARC

13 août 2026 •16:22

Merci, très intéressant...

RICO-COCO

13 août 2026 •16:42

Et hors cancer, AZN n'a aucune exclusivité pour le Monalizumab.
De nouvelles opportunités pour de nouveaux deals s'ouvrent hors cancers pour le Monalizumab et peuvent être envisagés sans AZN, ou alors de signer une nouvelle révision de leurs accords moyennant finances.

PIERMARC

01 septembre 2026 •14:21

...

amp951

01 septembre 2026 •20:52

Mais les effets sur le cours ne sont tjrs pas là, et nous abordons le second semestre ..alors

StMike54

02 septembre 2026 •20:18

Merci Alex et Rico avec vos recherches d'articles vous rendez ce forum passionnant.