NANOBIOTIX : recrutement, je remet mon post du 8 mai 2022 sur mon estimation du recrutement

pasto11

10 octobre 2023 •11:20

Deux bras seront randomisés : une partie recevra une radiothérapie avec ou sans cetuximab (au choix de l‘investigateur), l’autre partie bénéficiera de NBTXR3 activé par la radiothérapie avec ou sans cetuximab (la décision appartiendra aux médecins)

que de biais possible bon courage pour interpreter les resultats

M1874385

10 octobre 2023 •12:37

LASTEPHA 
La courbe de recrutement est une grosse inconnue mais. ce que l'on sait c'est que les 2 premiers jalons de l'étude correspondent à des paliers prédéfinis en terme de nombre d'évènements PFS (Desease Progression ou décès) :
25% (soit 125 Evts pts) pour la futilité
67% (soit 335 Evts pts) pour les résultats intermédiaires de PFS
Ces niveaux étant calculés selon l'hypothèse de différentiel de PFS entre les 2 bras pour exprimer suffisamment de puissance statistique.
Avec une mPFS de 17 mois en phase 1/2, on peut espérer beaucoup plus en phase 3 avec de meilleurs pts et une évolution majeure du protocole. Ainsi à fin 2023 (soit 2 ans après le début de l'étude), le nombre d'évènements PFS dans le bras NBTXR3 devrait être très petit et celui du bras de contrôle devrait être de l'ordre du double soit petit donnant un total encore insignifiant.
Nano s'est planté dans son planning prévisionnel en étant trop optimiste sur la courbe de recrutement et en sous-estimant largement sa mPFS. Ils visent désormais mi-2025 (soit dans 20 mois) ce qui nécessiterait selon moi d'avoir déjà beaucoup recruter à ce jour. Et ça on n'en sait rien ce qui laisse planer de nouveaux doutes.

DocXray

10 octobre 2023 •13:26

Ces chiffres et commentaires mettent le doigt sur la faiblesse du recrutement. Comment l’expliquez vous? Les patients sont malheureusement légions, les résultats dont nous disposons dès à présent sont favorables, les alternatives ne font pas rêver et pourtant il n’y a quasiment pas de recrutement! 

NANO3

10 octobre 2023 •13:59

Fidèle à notre slogan ( vers l’ infini et au delà.. ), donc il faut s’ étaler pour meubler ce temps interminable!...

DocXray

10 octobre 2023 •19:49

Pas de réponse des yakafo k.n. Les centres ne font visiblement pas le job mais c’est la société qui est responsable. Nano devrait faire quoi d’ailleurs à part penser que le monde de la santé pas celui qu’on imagine?

uthred17

11 octobre 2023 •10:15

les médecins de base sont les 1er conseillers en qui le malade à confiance car son médecin le suit depuis 10 à 50 ans sinon plus, donc si le médecin partage avec son patient la mauvaise nouvelle mais lui dit qu'en dernier ressort il y a une solution à ce jour qui semble faire ses preuves, ...... eh bien NON les médecins de base ne connaissent pas les résultats de phase I/II donc ils ne peuvent évoquer cette possibilité avec leurs patients, ............... nanobiotix communique avec les grand pontes de la médecine qui les voient comme des usurpateurs avec leur solution issue de la physique et oublie le médecin de base qui est l'interlocuteur confiance du patient atteint d'un cancer, ............... raté nanobiotix, énorme raté ???

uthred17

11 octobre 2023 •10:42

LASTEPHA, ton calcul je n'y comprend rien mais j'ai retenu une chose c'est que la mesure de la futilité se base sur 25% du recrutement cible, soit dans le cas présent 125 pts comme présicé par M187xxx (ma bible) ..................... dans tes calculs de recrutement on obtient 15 mois de PFS avec au moins 125 pts à 5/2023 + 15 mois, ...... soit 8/2024 et non 3/2025.
et de même les résultats intermédiaires seront observables avec 67% soit 335 pts, donc dans le cas présnt sur la base de tes hypothèses de recrutement  02/2024 + 15 mois,....... soit 5/2025 ; mais le recutement est exponentiel selon Nano donc on peut espéré que tes hypothèses soient estimées et de ce fait,  je dirai 12/2023 + 15 mois, ............. soit 3/2025................ en phase avec Nano donc ??
A discuter ........... fonction de l'évolution des recrutements.

pasto11

11 octobre 2023 •11:53

Le moyen de andomisation le plus simple est la liste constituée à l’avance à l’aide d’un programme informatique ou de tables de nombres au hasard. Cette liste donne pour chaque patient inclus successivement dans l’essai le numéro de la boite ou la nature du traitement. Dans les essais multicentriques, une liste est disponible dans chaque centre. La randomisation peut aussi s’effectuer à l’aide d’enveloppes scellées qui renferment le numéro ou la nature du traitement à donner au patient que l’on randomise. Ces deux moyens d randomisation présentent l’inconvénient d’être délocalisés dans chaque centre et de permettre la prise de connaissance anticipée de la nature du traitement que devrait recevoir le ou les prochains patients. Il devient alors possible d’arranger le moment ou un patient sera inclus afin qu’il reçoive le traitement souhaité.

Pour être la plus efficace possible, la randomisation doit être imprévisible 1, 2. Autrement, il existe un risque de biais de sélection. Par exemple, si la nature du traitement que recevra le prochain patient est prévisible, l'investigateur a la possibilité de retarder le moment de l'inclusion d'un patient jusqu'à ce qu'il reçoive le traitement que consciemment ou inconsciemment

DocXray

11 octobre 2023 •12:12

Je reste persuadé que ce concept révolutionnaire est boudé par les acteurs du système. Le nombre recruté est tellement ridicule par rapport au nombre de concernés! Le coup de pied dans la fourmilière ne peut venir que de la base : les patients, leurs proches, les soignants de première ligne. Évidemment à l’époque des réseaux, tout cela devrait faire le buzz mais le problème c’est que les miraculés qui pourraient témoigner ont plus de 70 ans et ne maîtrisent pas les outils de communication: leur survie de plus n’intéresse pas grand monde (personne n’insiste sur le fait que ce tt n’est pas réservé aux condamnés mais concerne toute personne atteinte qq soit son âge). C’est effectivement impressionnant de voir que les communiquants de Nano n’ont tjs pas pigé qu’avant d’être un cygne, Nano reste actuellement le vilain petit canard.

NANO3

11 octobre 2023 •12:33

Les miraculés, ont bien des proches, des amis, des voisins moins vieux, qui maîtrisent les outils de communication!...

M1874385

11 octobre 2023 •14:20

1/ Personne ici présent ne connait l'avancement du recrutement actuel, nous ne faisons que des projections/commentaires qui valent ce qu'ils valent... 

2/ Le calendrier de la 312 est estimé grâce à un calcul de probabilité basé sur les 2 courbes de PFS de référence (bras de contrôle et bras avec Nbtxr3) et sur la courbe de recrutement.
Les courbes de PFS ont un profil de toboggan.
Le calcul consiste à calculer pour chaque patient sa probabilité d’évènement PFS aux dates de contrôle (7 semaines de traitement + 1M puis tous les + 3 M).
Par exemple pour le bras de contrôle : p = 0.21 au contrôle 19 Week, p = 0.33 au contrôle 31 Week, p = 0.44 au contrôle 43 Week, p = 0.54 au contrôle 55 Week, p = 0.62 au contrôle 67 Week …
Idem pour le bras Nbtxr3 : p = 0.14 au contrôle 19 Week, p = 0.22 au contrôle 31 Week, p = 0.3 au contrôle 43 Week, p = 0.34 au contrôle 55 Week, p = 0.38 au contrôle 67 Week …
La somme des p sur tous les pts recrutés donne donc le nombre d’évènements prévus à un instant donné.
Ainsi, selon la montée en charge prévisionnelle du recrutement, on peut estimer les dates à laquelle la somme des p devrait atteindre 125 (pour la futilité) et 335 (pour Résus Intermédiaires).

3/ Les mPFS des 2 bras seront quant à quelle estimées par projection de probabilités mais sur les évènements réels (vs prévisionnels pour établir le calendrier) constatés dans l’étude à la date du readout intermédiaire. Le parcours des premiers pts inclus est donc déterminant car utilisé pour les patients suivants qui restent en projection d’évènement PFS et ce jusqu’à l’obtention des résultats définitifs.
Sachant qu’il y a potentiellement un Accelerated Approval à la clé du readout intermédiaire, il était donc capital de bien commencer l’étude (avec des sites de recrutement de confiance).

osobucco

11 octobre 2023 •15:03

Le Professeur Raoult dénonçait toutes ces études ramdomisées qui n'étaient pas de la science selon lui, surtout en situation d'urgence. 

Si le traitement marche, il marche et on le voit assez vite. Les résultats sur la 102 semblent suffisamment spectaculaires pour permettre à Nano d'aller plus vite. 

Mais on s'y refuse au nom d'un scientisme qui n'a de science que le nom. Avec peut-être en sus des intérêts cachés derrière, dont la volonté de retarder au maximum l'arrivée de ce traitement. 

NANO3

11 octobre 2023 •15:32

osobucco; ici L.L remplace le prof Raout, donc il est le mieux placé pour en parler au cas où!...

DocXray

11 octobre 2023 •17:28

Merci M187 de vos précieuses explications étayées mais d'après votre expérience, est ce normal, classique, explicable que le recrutement soit aussi poussif?
Merci

pasto11

11 octobre 2023 •18:12

Autrement, il existe un risque de biais de sélection. Par exemple, si la nature du traitement que recevra le prochain patient est prévisible, l'investigateur a la possibilité de retarder le moment de l'inclusion d'un patient jusqu'à ce qu'il reçoive le traitement que consciemment ou inconsciemment il prefere

si je devais participer a un essais avec un bras qui a des resultats connus  et qui apporte peu de chance de s en sortir et un nouveau qui parait plein d espoir je me battrais pour etre dans le noueaux si tout est perdu pour moi plutot que de rester dans le traitement conventionnel ca peut se comprendre ets ce que les medecins sont influences?

pasto11

11 octobre 2023 •18:18

et ca doit etre plus valorisant pour le centre si il y croit  de participer a l eclosion dun traitement plus efficace

LASTEPHA

11 octobre 2023 •18:59

Est ce que le recrutement est lent ? Je dirais un peu oui mais rien de dramatique et cela s'explique par le contexte financier notamment.
Si l'on se trouve dans la zone de recrutement indiqué dans mon post alors la cible de 125 patients recrutés pour le S2 2024 est tout à fait atteignable, idem pour la cible de 335 patients pour le S1 2025 même si il y a peu ou pas de marge.
En se basant sur les chiffres de mon post, on pourrait en être autour de 50 évènements actuellement sur les 125 attendus

DocXray

11 octobre 2023 •19:36

Merci d'avoir répondu mais quelqu'un peut-il m'expliquer les critères de sélection des patients arrivant en nombre dans ces centres référents. L'étude de Nano n'est pas la seule et les différents protocoles se disputent évidemment les même patients. En quoi le contexte économique a t'il un rôle à jouer et pourquoi l'étude engagée par Nano n'est elle au final (proposée?), retenue ? Que par si peu de patients.
Merci de vos précieux éclaircissements 

osobucco

11 octobre 2023 •20:32

@ DocXray
Les patients n'ont pas le choix. Car tout patient un peu rationnel atteint d'un STM bien avancé, au vu des résultats de la 102, opterait pour le traitement par rayon augmenté des nanoparticules. Quitte à signer une décharge dédouanant l'équipe médicale en cas de problème.

Mais la secte des essais thérapeutiques randomisés veut ses résultats randomisés. Quitte à faire mourir des milliers de patients...

LASTEPHA

11 octobre 2023 •21:07

Le tarif pour le recrutement dans tête et cou c'est 2 ans, nous on sera autour de 2 ans et demi (en tout cas j'espère).


Le rythme d'ouverture de certains centres notamment au US ayant été très lent.


Je ne parle pas de contexte économique mais financier.
Il a fallut gérer au plus près la problématique de la trésorerie ce qui a dû peser sur la phase 3.

NEXUS15

11 octobre 2023 •21:18

C'est une contre référence 

NEXUS15

11 octobre 2023 •23:33

Raoult

pasto11

12 octobre 2023 •08:54

Si cette hiérarchie semble solidement installée en médecine, il n'en reste pas moins qu'elle suscite de nombreux débats, parfois dans des termes violents (certains allant jusqu'à parler de « fascisme » de l'Evidence-Based Discourse [Holmes, Murray et al. 2006]. Des chercheurs remettent ainsi directement en cause la randomisation et mettent en garde contre leur glorification [Feinstein 1984].

En la matière, des débats parfois violents ont lieu concernant les médicaments contre le sida : alors que certains médicaments donnaient des résultats rapides et spectaculaires, certains médecins souhaitaient s'en tenir à une stricte application du protocole alors que des associations de malades jugeaient les preuves d'efficacité suffisantes et invitaient à diffuser sans plus attendre le médicament, alors que la maladie se diffusait extrêmement vite [Dodier & Barbot 2000].

LASTEPHA

13 octobre 2023 •14:43

Quand on sait le nombre de produit qui avaient soit disant affiché une efficacité en phase 1 ou 2 et qui derrière échoue dans les grandes largeurs, c'est juste énorme, donc le système est peut être lmparfait mais ça reste le plus crédible.

NANO3

13 octobre 2023 •15:08

improval
18 avril 2019 - 16:42 : ....
4) Extrait intéressant de l' académie de médecine :
L' ENJEU DU PRIX
Le modèle économique du médicament est celui d'un long, coûteux et très risqué parcours de recherche et développement. Il faut en moyenne 11,4 ans pour rechercher et développer un médicament, il en coûte 1,5 Md$ et la probabilité pour une molécule en phase 1 de son développement d' être un jour commercialisée est de seulement 7%.
En oncologie, les coûts de développement sont parmi les plus élevés (2,5 fois plus que dans le SIDA)
et le taux d' échec en fin d' étude de phase 3 est encore de 50%.

LASTEPHA

29 décembre 2023 •08:13

2024 devrait nous permettre de finaliser le recrutement de la phase 3 tête et cou et lancer celui de la phase 3 immuno.

LASTEPHA

06 mars 2024 •20:36

On devrait s'approcher des 400 patients recrutés... enfin espérons le.