Avantages potentiels du rééquilibrage du SRA
L'âge avancé est un facteur de risque majeur de gravité des symptômes et de décès chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2 [36-38,48]. Il a été proposé que le vieillissement entraîne une activation chronique du bras classique RAS et augmente la production d'Ang-II [48,61]. À son tour, en favorisant l'inflammation et la progression de la sénescence cellulaire, l'Ang-II pourrait induire une dérégulation cardiovasculaire [62], des voies respiratoires et du système immunitaire, entraînant un SDRA ainsi que des lésions cardiaques et rénales [63]. Ces observations pourraient expliquer la susceptibilité accrue aux symptômes sévères et à la mortalité du COVID-19 des personnes âgées [61]. En effet, dans un modèle animal de grande taille, il a été montré qu'un déséquilibre du RAS reproduisait certaines caractéristiques de la physiopathologie du COVID-19 [64].
De plus, il a été proposé que les modifications de la fonction ACE2 dues à la fixation de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 [15] entraînent un déséquilibre supplémentaire du RAS (examiné dans la référence [65]). Il a été démontré que l'infection par le SRAS-CoV-2 augmente les niveaux d'Ang-II [66]. Une concentration élevée d'Ang-II via l'activation de son récepteur AT1R pourrait être responsable de la vasoconstriction, de la thrombose, de l'inflammation et du SDRA, et entraîner la mort des patients atteints de COVID-19 [65-67]. A l'inverse, la liaison du SRAS-CoV-2 à l'ACE2 induit une diminution des taux d'angiotensine-(1-7), qui s'opposent principalement aux effets de l'Ang-II sur l'AT1R [68] en activant le récepteur Mas (MasR) [68-70 ]. Ainsi, il est supposé que contrebalancer les effets du SRAS-CoV-2 sur le SRA a des effets anti-inflammatoires, anti-fibrotiques, antithrombotiques, vasodilatateurs et cardioprotecteurs potentiels et pourrait réduire la mortalité chez les patients COVID-19 atteints de pneumonie sévère [65,71 ,72]. Fait intéressant, il a été suggéré que l'efficacité des corticostéroïdes, y compris la dexaméthasone, pour réduire la mortalité due au COVID-19 pourrait en partie être attribuée à leur capacité à rééquilibrer le SRA en augmentant l'activité de l'ACE2 [73]. Plusieurs essais cliniques testant directement les effets de la restauration de l'équilibre RAS, pour réduire la mortalité due au COVID-19, sont actuellement en cours [65]. Le rétablissement de l'équilibre du SRA pourrait être obtenu par de nombreux moyens, notamment des injections d'ACE2 recombinante humaine soluble [19], d'activateurs AT2R [68], de bloqueurs AT1R (ARB) [65] ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI) [67]. En conséquence, un agoniste de l'AT2R améliore les fonctions respiratoires et réduit la mortalité chez les patients COVID-19 [74]. De même, il a été récemment montré que le traitement par IECA ou ARA pendant l'hospitalisation COVID-19 réduit la mortalité [75,76]. Cet effet bénéfique était plus important chez les patients hypertendus et ceux prenant des ARA [75,76]. Nous testons actuellement cliniquement les effets de BIO101, une préparation de qualité pharmaceutique de 20-hydroxyecdysone chez des patients COVID-19 [77]. La 20-hydroxyecdysone s'est avérée bénéfique in vivo dans un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë [78]. De plus, BIO101 présente potentiellement des effets anti-fibrotiques, vasodilatateurs [79] et respiratoires et cardioprotecteurs associés à la restauration de l'équilibre RAS par activation de MasR [65,80]. Les résultats de ces essais cliniques testant BIO101 et d'autres composés visant à rééquilibrer le SRA sont attendus avec impatience. Espérons que cette stratégie thérapeutique pourrait améliorer la prise en charge clinique des patients hospitalisés COVID-19 présentant des symptômes sévères.
Discussion
À l'heure actuelle, des campagnes de vaccination massives sont en cours visant à limiter la propagation des souches historiques du SRAS-CoV-2 et des variantes émergentes du SRAS-CoV-2, mais des traitements efficaces sont toujours nécessaires pour faire face avec succès au COVID-19. Les directives actuelles du National Institute of Health (NIH) recommandent d'utiliser une perfusion d'anticorps neutralisants et d'antiviraux dans les premiers stades de la maladie, suivie de l'utilisation de corticoïdes associés ou non à l'administration d'anticorps anti-IL-6R avec des symptômes sévères. Malgré les efforts considérables de la communauté médicale et scientifique pour fournir les meilleurs soins de soutien possibles aux patients hospitalisés, la mortalité associée à la pandémie de COVID-19 reste importante. Par conséquent, de nouvelles options thérapeutiques limitant la gravité et la mortalité des patients COVID-19 hospitalisés sont toujours nécessaires. Sur la base de notre revue de la littérature, nous proposons que plutôt que des stratégies centrées sur le virus, les stratégies centrées sur les patients soient plus prometteuses pour le développement de futurs traitements curatifs capables de réduire la mortalité COVID-19 des patients hospitalisés avec des symptômes graves. Parmi eux, des médicaments rééquilibrant le SRA, modulant de multiples processus physiologiques, perturbés au cours du vieillissement normal et suite à une infection par le SRAS-CoV-2 pourraient s'avérer des thérapies efficaces contre le COVID-19. Nous sommes actuellement
