AB SCIENCE : Immune cells in Alzheimer’s disease décembre 2024

Hugo75

26 décembre 2024 •16:45

Pour les pros du cerveau masitinib cité

Hugo75

26 décembre 2024 •18:51

Petit rappel sur le mode d'action dans AZH, pas possible qu'un partenaire ne se manifeste pas :

Le mode d'action du masitinib dans la maladie d'Alzheimer (MA) est basé sur quatre cibles, qui présentent un potentiel effet synergique :

-Modulation de la microglie: la microglie est impliquée dans les processus neuro-inflammatoires associés à la maladie d'Alzheimer et le masitinib module l’activité de la microglie via l'inhibition de la kinase CSFR-1. -Protection des synapses : les synapses sont altérées dans la maladie d'Alzheimer et le masitinib a démontré qu’il favorisait la récupération des marqueurs synaptiques dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer.

-Inhibition de la protéine Tau : l es agrégats de la protéine Tau sont constitutifs de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Le masitinib inhibe la kinase FYN, une kinase qui module la phosphorylation de la protéine Tau. Le masitinib empêche également l'accumulation de fibrilles amyloïdes dans l'hippocampe de jeunes souris dans un modèle de la maladie d'Alzheimer.

-Contrôle de l'activité des mastocytes : des souris dépourvues de mastocytes ne développent pas de symptômes liées à la maladie d'Alzheimer. Le masitinib bloque l'activité des mastocytes par l'inhibition des kinases c-Kit, LYN et FYN. De plus, les plaques bêta-amyloïde activent les mastocytes et des modèles de souris transgéniques présentant la maladie d’Alzheimer traités par le masitinib ont montré une résistance aux troubles cognitifs.

Les données précliniques suivantes sont également présentées, sur la base d’expériences menées par l’Institut du Cerveau (ICM) de Paris dans un modèle transgénique de souris présentant la maladie d’Alzheimer et qui démontraient que le masitinib peut :

-rétablir complètement la déficience cognitive dans l'expérience de la piscine de Morris (Morris Water Maze) ;

-rétablir complètement la capacité à mettre en place une stratégie de navigation dans l'expérience de la piscine de Morris ;

-présenter un effet neuroprotecteur contre la perte synaptique grâce à l'inhibition des mastocytes.

Le programme de développement clinique du masitinib dans la maladie d'Alzheimer comprend l'étude de preuve de concept AB04024 (Piette, 2011) et l'étude de phase 2B/3 AB09004. Le masitinib est indiqué chez les patients présentant une démence légère à modérée, avec un score MMSE (Mini Mental State Examination) allant de 12 à 25. Il s’agit d’un positionnement différent et unique par rapport aux autres composés.

Hugo75

26 décembre 2024 •19:58

A mettre en parallèle la récente étude de Jeffrey L Cummings :

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par un déclin des capacités cognitives et fonctionnelles. Le masitinib a démontré son potentiel dans les essais cliniques sur la MA, mais son mécanisme d'action précis dans le contexte de la MA reste flou. L'avancement des techniques informatiques est une approche pour identifier des agents nouveaux et réutilisables qui peuvent être des candidats au traitement de la MA. Méthodes Dans cette étude, nous avons d'abord collecté des gènes cibles de la maladie pour la MA et des gènes cibles du médicament pour le masitinib à partir d'études et de bases de données approfondies. Nous avons identifié des gènes qui se chevauchent comme candidats et effectué un amarrage moléculaire pour déterminer leur affinité de liaison avec le masitinib. Ensuite, une randomisation mendélienne (MR) à deux échantillons a été utilisée pour évaluer la relation causale entre l'expression cérébrale des gènes candidats et la MA ou la fonction cognitive (CF) dans l'ascendance européenne (EUR). La colocalisation génétique a ensuite été utilisée pour tester la présence de variantes causales partagées. Résultats Deux gènes candidats, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la tyrosine-protéine kinase FYN (FYN), ont été identifiés comme cibles médicamenteuses potentielles, montrant de fortes affinités de liaison avec le masitinib (EGFR : -12,4 kcal/mol ; FYN : -7,8 kcal/mol). L'analyse IRM a révélé qu'une expression plus élevée de l'EGFR dans le cortex avait un effet causal significatif sur la probabilité de MA [P = 1,56 × 10−8, rapport de cotes (OR) = 1,09] et la fonction cognitive [P = 1,34 × 10−3, OR = 0,98]. Nous avons reproduit cette observation dans une cohorte indépendante de population finlandaise atteinte de MA [P = 0,018, OR = 1,05]. Les analyses de sensibilité n'ont pas montré de preuve d'hétérogénéité ou de pléiotropie horizontale. L'analyse de colocalisation a identifié une variante connue du gène EGFR présentant un risque de MA, rs74504435, comme variante causale partagée. Conclusion Nos résultats démontrent que les effets thérapeutiques du masitinib sur la MA sont étroitement associés à son inhibition de l'expression de l'EGFR dans le cerveau.

Hugo75

27 décembre 2024 •13:02

Un de
plus

https://fr.slideshare.net/slideshow/exploring-new-frontiers-in-alzheimer -s-disease-early-detection-emerging-mechanisms-and-therapeutic-advances-be00/274 403816