Health Rounds : Variations génétiques liées à la perte de poids et aux effets secondaires des médicaments GLP-1

information fournie par Reuters •09/04/2026 à 21:58

((Traduction automatisée par Reuters à l'aide de l'apprentissage automatique et de l'IA générative, veuillez vous référer à l'avertissement suivant: https://bit.ly/rtrsauto))

(Health Rounds est publié les mardis et jeudis. Vous pensez que votre ami ou collègue devrait nous connaître? Faites-leur parvenir cette lettre d'information. Ils peuvent également s'abonner ici par Nancy Lapid

Bonjour aux lecteurs de Health Rounds! Aujourd'hui, nous vous présentons deux études qui ont approfondi les effets des médicaments GLP-1, largement utilisés pour la perte de poids et le diabète. Nous présentons également une étude israélienne fascinante menée sur des souris, qui a révélé que le développement du sexe peut être affecté, voire inversé, par une minuscule variation de l'ADN.

Les variantes génétiques prédisent les réponses aux médicaments GLP-1

Les réponses aux médicaments GLP-1 contre l'obésité et les risques d'effets secondaires peuvent être liés à des variantes génétiques, selon une étude menée par le service d'analyse d'ADN 23AndMe.

L'étude portant sur près de 28 000 utilisateurs de 23AndMe ayant déclaré prendre des médicaments amaigrissants a révélé qu'une mutation du GLP1R, le gène de la protéine ciblée par les médicaments GLP-1, est associée de manière modeste mais significative à une efficacité accrue des médicaments, ont rapporté les chercheurs dans Nature .

Les personnes porteuses d'une copie de cette variante ont perdu, en moyenne, 1,7 livres (0,76 kilogrammes) de plus sur une période médiane de huit mois de traitement que les personnes qui n'avaient pas de copie. Les personnes porteuses de deux copies de la variante ont perdu environ 3,3 livres de plus.

Les mutations du gène GLP1R et d'un autre gène - GIPR, qui est lié à la sécrétion d'insuline et à la production d'énergie - ont été associées à des nausées ou à des vomissements liés aux médicaments.

L'association des effets secondaires du GIPR n'a toutefois été observée que chez les personnes utilisant le tirzepatide d'Eli Lilly. Les personnes porteuses de cette variante étaient 83 % plus susceptibles que les autres de vomir après avoir pris du tirzepatide, vendu sous le nom de Mounjaro pour le diabète et de Zepbound pour l'obésité.

Les chercheurs reconnaissent que l'effet génétique sur la perte de poids est relativement faible.

"Ces résultats fournissent des preuves génétiques directes que la variation des gènes cibles des médicaments contribue à la variabilité de la réponse d'une personne à l'autre et jettent les bases d'approches de médecine de précision dans le traitement de l'obésité", ont-ils déclaré.

Les bénéfices cardiaques du GLP-1 pourraient être distincts des effets sur l'obésité

Les bénéfices cardiovasculaires dérivés des médicaments GLP-1 pourraient être plus directement liés au dosage qu'au degré de perte de poids, selon une étude qui suggère que les effets du médicament sur le cœur pourraient être distincts de l'impact sur l'obésité.

Si cela s'avère être le cas, les médecins pourraient un jour optimiser les régimes de GLP-1 des patients pour des bénéfices cardiovasculaires à long terme, et pas seulement pour la gestion du diabète et la perte de poids, ont déclaré les chercheurs dans un rapport publié en ligne avant l'examen par les pairs .

Les chercheurs ont étudié 47 199 patients atteints de maladies cardiovasculaires qui ont reçu le semaglutide, un médicament GLP-1 de Novo Nordisk, vendu sous le nom d'Ozempic pour le diabète et de Wegovy pour l'obésité, pendant une période allant jusqu'à deux ans.

Ils ont constaté, comme prévu, que des doses plus élevées étaient associées à une perte de poids plus importante.

Deux ans après l'arrêt du traitement, les personnes ayant reçu des doses plus élevées présentaient un risque plus faible de décès, quelle qu'en soit la cause. Elles présentaient également un risque plus faible de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral ou de décès d'origine cardiovasculaire, d'obstruction des vaisseaux sanguins dans le cerveau, d'insuffisance cardiaque et de problèmes de valvules cardiaques.

Mais ces risques n'étaient pas influencés par la quantité de poids perdue, selon les chercheurs.

Lorsqu'ils ont analysé les tissus du cœur et d'autres organes, ils ont constaté que les protéines de surface cellulaire ciblées par les médicaments GLP-1 étaient les plus nombreuses dans le pancréas, ce à quoi l'on pouvait s'attendre compte tenu de l'effet bénéfique de ces médicaments sur le diabète.

C'est cependant dans le cœur qu'on en trouvait le deuxième plus grand nombre.

"Toute l'attention a été portée sur le pancréas mais... est-il possible que ce médicament agisse directement sur le cœur?", a déclaré Venky Soundararajan, responsable de l'étude et membre de la société d'analyse de données nference, à Cambridge (Massachusetts).

"Il s'agit purement d'une hypothèse", a ajouté Soundararajan. "Mais nous pouvons dire à ce stade que les bénéfices pour le cœur ne sont pas directement liés à la perte de poids, et qu'il y a suffisamment de données moléculaires pour justifier des expériences réelles sur le cœur afin de commencer à comprendre ce que fait le médicament"

Des chercheurs déclenchent l'inversion du sexe à l'aide d'une mutation de l'ADN

L'insertion d'une minuscule mutation à l'extérieur d'un gène a permis à des souris de se développer en tant que mâles et non en tant que femelles, ont découvert des chercheurs.

En travaillant avec des embryons de souris XX - élevées pour devenir des femelles - ils ont introduit la mutation dans une section d'ADN connue sous le nom de Enh13, qui contrôle l'activité de Sox9. Le gène Sox9 est essentiel au développement des testicules. Pour que les ovaires se développent normalement, Sox9 doit être désactivé.

Lorsque les chercheurs ont introduit la mutation à l'aide de l'édition du génome CRISPR, la répression féminine nécessaire a échoué. En conséquence, Sox9 a été activé et les testicules se sont développés, conduisant à un développement mâle interne et externe complet, ont-ils rapporté dans Nature Communications .

Ce résultat est d'autant plus frappant que la mutation ne s'est pas produite dans un gène, mais dans une partie de l'ADN connue sous le nom de génome non codant - les 98 % d'ADN qui ne fabriquent pas de gènes, mais qui aident à réguler quand et comment ils sont activés et désactivés.

Le fait qu'un changement aussi minuscule - une seule lettre d'ADN sur environ 2,8 milliards - ait suffi à produire un résultat développemental spectaculaire "montre que l'ADN non codant peut avoir un effet profond sur le développement et la maladie", a déclaré dans un communiqué le responsable de l'étude, Nitzan Gonen, de l'université Bar-Ilan, en Israël.

Les chercheurs affirment que leur étude pourrait avoir d'importantes implications pour les personnes souffrant de différences de développement sexuel, un groupe de pathologies affectant environ 1 naissance sur 4 000 dans le monde.

Plus de la moitié des cas ne font pas l'objet d'un diagnostic génétique, même après le séquençage des parties du génome codant pour les protéines, ont indiqué les chercheurs.

"Nos résultats montrent qu'il ne suffit pas d'examiner uniquement les gènes", a déclaré Elisheva Abberbock, co-auteur de l'étude, également de l'université Bar-Ilan, dans un communiqué.

"D'importantes mutations pathologiques peuvent également se trouver dans le génome non codant, dans des régions d'ADN qui contrôlent l'activité des gènes", a ajouté Mme Abberbock.