A l'attention des membres du forum et des nouveaux arrivants, voici une synthèse et remise en contexte de la technologie développée par Pharming et du potentiel "dormant" de la société.
Ce travail est le fruit de plusieurs heures de recherche et rassemble un grand nombre de sources (communiqués officiels, articles de presse, publications scientifiques, commentaires...) dans le but de dresser un tableau le plus objectif et factuel possible. Libre à chacun d'exploiter et de vérifier les éléments cités, afin de se former sa propre opinion.
Je précise que je suis actionnaire de Pharming (PRU de 0,400), avec un objectif à long voire très long terme. Ceci n'est pas un conseil à l'achat.
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LA TECHNOLOGIE
// Qu'est-ce que le "pharming" ?
Le terme "pharming" (ou "molecular pharming" ou encore "biopharming") s'est imposé, bien au-delà du nom de la société néerlandaise, comme la dénomination attribuée à une technique de bio-ingénierie consistant à faire produire dans des plantes ou des animaux (mammifères) des protéines recombinantes ou autres produits métaboliques à l'usage des humains. Pharming BV, la société, est par ailleurs l'une des plus ancienne et expérimentées dans le domaine : créée en 1989, introduite en bourse en 1998, elle est toujours active dans le domaine après avoir marqué l'Histoire de la Science avec certaines prouesses telles que la mise au point du tout premier taureau transgénique en 1990, le taureau Herman, auquel des gènes humains avaient été implantés, visant à produire à terme de la lactoferrine humaine dans le lait de vache issues de la descendance de Herman.
De fait, le lait de mammifères est actuellement le système le plus mature pour produire des protéines recombinantes à partir d'organismes transgéniques. D'autres systèmes théoriquement possibles incluent le sang, le blanc d'oeuf, le plasma séminal et l'urine, mais tous ont des désavantages par rapport au lait. Notamment, la purification à partir du lait de mammifères (typiquement des vaches, des chèvres, ou des lapines...) est relativement aisée. En particulier, parmi les mammifères qui ont été utilisés pour leur capacité à produire les protéines recombinantes, les lapines ont l'avantage supplémentaire d'avoir un cycle de reproduction très rapide, ce qui permet une application industrielle plus efficace.
La technologie développée, entre autres par la société Pharming, repose donc sur la création d'un animal transgénique (auquel on a implanté un ou plusieurs gènes humains), afin de produire directement dans son lait le produit biopharmaceutique souhaité. Une fois que l'animal est produit, en utilisant typiquement une méthode de microinjection pronucléaire, celui-ci peut être soit cloné ou reproduit "naturellement" pour augmenter le nombre d'animaux producteurs et démarrer une application industrielle.
En février 2009, la FDA a accordé la première autorisation pour la commercialisation d'un traitement produit à base d'un cheptel génétiquement modifié : il s'agit de l'ATryn, produite dans le lait de chèvres génétiquement modifiées. L'autorisation avait au préalable été accordée par l'EMA pour l'Europe dès 2006... toujours un peu en avance de ce point de vue.
En ce qui concerne Pharming, son premier produit a finalement été approuvé la FDA, après plusieurs rebondissements, en juillet 2014 : c'est le Ruconest. Le Ruconest a par ailleurs été approuvé dès 2010 en Europe.
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PERSPECTIVE HISTORIQUE
// 1990-1995 : les années GenPharm
Au début des années 1990, la société Gene Pharming Europe est créée dans le but de mener les opérations européennes du laboratoire américain GenPharm International. Historiquement, une équipe de chercheurs universitaires néerlandais travaille depuis plusieurs années sur la production de bétail génétiquement modifié : c'est donc aux Pays-Bas que la société s'établit afin de tirer parti de cette expertise. C'est notamment durant cette période que Gene Pharming Europe réalise la mise au monde du premier taureau transgénique Herman (voir ci-avant). Durant 5 ans d'activités pour sa société mère, Pharming Europe développe son portofolio et ses techniques de production.
// 1995-1997 : spin-off de Pharming, expansion et placements privés
En 1995, la société Pharming BV est créée comme société indépendante, en tant que spin off de GenPharm Intl : c'est le début de l'aventure Pharming à proprement parler. En deux tours de levées de fonds (en 1995 et 1996), Pharming récolte environ 16,6M EUR en placements privés. En 1995, Pharming acquiert également les parts de la société finnoise FinnGene, qui travaille sur le bétail transgénique.
A l'époque, le portofolio de produits en développement de Pharming inclut, à travers plusieurs collaborations internationales :
- serum albumin humain (trauma sévère)
- collagène humain (traitement oral de l'arthrite rhumatoïde (RA) / réparation des tissus humains)
- lactoferrin humaine (complément nutritionnel clinique)
- à partir de 1996, alpha-glucosidase humain (traitement de la maladie de Pompe)
C'est l'age d'or de Pharming, qui multiplie les relations avec les médias et est décrite à l'époque comme "l'une des 5 biotechs les plus prometteuses d'Europe"... Elle compte 85 employés et opère dans 3 pays en Europe (Pays-Bas, Belgique, Finlande). Dans ses installations en Belgique, Pharming commence ses recherches sur la production dans le lait de lapines...
// 1997-2001 : IPO et graves problèmes financiers
Pour suivre son expansion rapide, Pharming recrute à tour de bras. A la fin 1997, la société compte plus de 110 collaborateurs et démarre des opérations aux USA.
Son portfolio s'étoffe de plusieurs projets, en collaboration avec la Croix Rouge américaine :
- human factor VIII (traitement hémophilie A)
- human factor IX (traitement hémophilie B)
- human fibrinogen (traitements de blessures traumatiques)
En 1998, et après plusieurs nouveaux tours de financements privés pre-IPO, Pharming BV lance son IPO (Initial Public Offering) et entre à la bourse sur l'EASDAQ basé à Bruxelles. Le cours d'introduction est de 30 florins (soit environ 13,61 EUR). Pharming lève de la sorte 123M de florins (environ 55,8M EUR) et émet 4,1M de nouvelles actions. Pour l'occasion, "Pharming BV" devient l'une des filiales du holding "Pharming Group NV", dont les titres sont cotés en bourse.
Fin 1998, Pharming termine la construction de son usine de production à grande échelle, visant une première production commerciale à partir de 1999.
Toujours en 1998, les résultats des toutes premières phases d'essais cliniques menés sur les traitements développés par Pharming sont révélés : il s'agit des phases I pour la production de lactoferrine humaine ainsi que pour l'alpha-glucosidase (traitement pour la maladie de Pompe, développé en association avec l'américaine Genzyme Corp. et qui a reçu entre-temps une "Orphan Drug Designation" de la FDA). Ces premiers essais sont un succès encourageant : les protéines produites dans le lait d'animaux transgéniques sont sûres et bien tolérées par les patients.
En complément, la société lance deux nouveaux essais cliniques pour la mise au point de traitements visant des déficiences en protéines liées à des maladies orphelines (dont la maladie de Fabry). En parallèle, Pharming annonce avoir réussi à produire, dans du lait de lapines transgéniques, une protéine recombinante humaine, l'inhibiteur C1-Esterase... tiens tiens !
A ce moment de son histoire, les espoirs de Pharming d'arriver à une commercialisation rapide de plusieurs de ses produits sont immenses... L'objectif est de mettre dès l'an 2000 des produits sur le marché, et les dépenses ne cessent de croître en conséquence des multiples opérations menées de front pour y arriver (personnel, usines, essais cliniques...).
Toutefois, dès 1998, les premiers signes d'alerte financière font également leur apparition : la société engloutit un cash considérable, soit plus de 19,5M EUR (à l'époque !!) et prend la décision de fermer ses premières fermes expérimentales.
En 1999, les dépenses augmentent (26,5M EUR), mais les essais cliniques de phase 2 pour le traitement de la maladie de Pompe sont un succès. Le rhC1-INH (futur Ruconest) est en phases précliniques.
En 2000, Pharming passe un accord avec Baxter pour le développement du rhC1-INH pour le traitement de la HAE. Les dépenses augmentent encore de +30% à 34,5M EUR, à peine compensées par les revenus de 18,5M EUR.
En août 2001, c'est la désillusion : Pharming, incapable d'assurer ses obligations financières vu les sommes colossales dépensées et l'impossibilité de trouver de nouveaux financements, doit demander sa mise sous surveillance. C'est le début d'un gros passage à vide pour la société et d'une incroyable opportunité manquée.
// 2001-2007 : restructurations, redressement et nouvel espoir...
A la fin 2001, Pharming, au bord de la faillite, se voit contrainte d'abandonner ses parts dans l'association créée avec Genzyme pour le développement du traitement de la maladie de Pompe qui va entrer en phase pivot II/III. Genzyme récupère la totalité des droits sur les propriétés intellectuelles et développements réalisés par Pharming relatifs au diagnostique et au traitement de la maladie.
Extrait de communiqué de presse : "Genzyme of the USA and the Netherlands' Pharming Group have entered into an agreement to resolve conflict between the firms over the development of alpha-glucosidase as a treatment for Pompe disease. Under the agreement, Genzyme will obtain all of Pharming's remaining assets related to the diagnosis and treatment of Pompe disease, including licenses to intellectual property and preclinical and clinical data.
The two firms had set up a joint venture for the development of alpha-glucosidase but fell out after Pharming experienced financial troubles; on December 7, the latter firm was granted protection from creditors until July 2002. Under the new agreement, Genzyme has released Pharming from its obligation to provide certain capital contributions to the JV."
C'est une véritable catastrophe financière à long terme pour Pharming, car son premier et seul espoir concret de générer des revenus via la commercialisation d'un produit rentable s'envolent littéralement au-delà de l'Atlantique... L'histoire du développement du traitement de Genzyme (qui génère des ventes de plus de 500M USD par an à ce jour) vaut à elle seule qu'on lui consacre un post de récapitulatif, ce que je ferai à la suite du présent post, car elle est riche de rebondissements, voire d'intrigues, et que ce lien avec Pharming est miraculeusement revenu très récemment au devant de l'actualité...
2002 est une année de transition pour Pharming : restructuration des activités, nouveau management, recherches de financements... Le portofolio "épuré" de Pharming se concentre à présent autour de son produit dont le développement est le plus avancé : le rhC1-INH, en phase II.
Les projets subsidiaires sont majoritairement abandonnés, mais Pharming en garde toutefois quelques uns dans les cartons : la lactoferrine (phase I terminée), le fibrinogène (pré-clinique) et le collagène (pré-clinique).
Fin 2002, Pharming s'extrait du statut de "surveillance" et de sa faillite temporaire et en janvier 2003 est à nouveau listée sur la plateforme Euronext. Pharming opère à nouveau avec une réduction de 85% de ses coûts opérationnels, après avoir liquidé notamment ses opérations en Belgique et en Finlande, réduit ses opérations néerlandaises de 65% et licencié 160 personnes sur un total de 200 employés...
Les années 2003 à 2005 voient la continuation du redressement financier et de l'avancement des essais cliniques du rhC1-INH, baptisé pour l'occasion "Rhucin" ou "Ruconest" selon le marché. Le rhC1-INH reçoit la "Orphan Drug Designation" à la fois de la FDA et de l"EMA. Le cours de bourse remonte significativement (+100%) et se stabilise durant plusieurs années.
Fin 2004, Pharming voit également un nouveau développement intéressant lié à l'un des produits "dormants" de son portefeuille : Pharming acquiert les technologies d'une société concurrente en liquidation (PPL Therapeutics, les créateur de la brebis clonée Dolly) et la puissante armée américaine exprime un intérêt pour le développement des traitements traumatiques de la société, le fibrinogène humain et les "tissue sealants" (traitement des blessures).
Fin 2005, Pharming introduit sa demande auprès de l'EMA pour la mise sur le marché du Rhucin pour usage "compassionel", c'est-à-dire auprès des patients qui n'ont pas d'autre alternative. Pharming signe également ses premiers accords pour la distribution et production du Rhucin.
En parallèle, un dossier est introduit auprès de la FDA pour l'obtention d'une licence de mise sur le marché (GRAS) de la lactoferrine nutritionnelle aux USA. Le marché est alors estimé à 100M USD annuels.
En 2006, Pharming fait de plus l'acquisition d'une petite société développant un produit en phase préclinique contre le vieillissement prématuré : la société DNage, qui développe le Prodarsan. Un nouvel élément est donc ajouté au portfolio. Le Rhucin obient le Fast Track aux USA. La société compte à présent 80 employés, et la capitalisation boursière est passée de 4M EUR (!!) au pire de la crise en 2001 à 372M EUR à la fin 2006... Le redressement semble bien entamé, et pourtant...
Malheureusement, en 2007, un nouvel écueil frappe Pharming : le comité chargé d'évaluer la demande d'usage "compassionnel" du Rhucin émet un avis défavorable. Le cours de bourse s'effondre à nouveau, retrouvant les niveaux de 2003, avant le redressement financier... Heureusement, tout n'est par perdu puisque la phase III de l'essai clinique européen du traitement est un succès, et permet d'introduire une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché.
En attendant, les coûts opérationnels recommencent à augmenter (25,3M EUR en 2007) et les financements successifs (à travers des bonds convertibles) causent une dilution importante des actionnaires historiques. La crise de 2008 arrive au plus mauvais moment pour Pharming, qui est touchée à la fois par la nécessité pressante de trouver du financement et par les conditions macroéconomiques bien connues.
// 2008-2012 : la crise, quelques mauvais choix et la traversée du désert boursier...
Pharming semble proche du but avec la commercialisation du Rhucin en Europe qui se fait attendre, mais la crise mondiale et les retards de développements provoquent une nette augmentation du nombre de titres en circulation.
Fin 2008, un peu moins de 100M de titres sont en circulation. A la fin 2012, ce seront pas moins de 900M de titres qui auront été mis, pour un total de plus de 1 Milliard d'actions en circulation... une dilution tout simplement abyssale pour les actionnaires historiques, ou du moins ceux qui n'ont pas participé aux tours de financements. Cette dilution record provient d'un accord passé avec un investisseur Kingsbrook Opportunities, pour un financement de 10M EUR par tranches, pour lequel Pharming devait rétribuer Kingsbrook à l'aide de titres émis selon une forte décote par rapport au cours du marché... un massacre dilutif que beaucoup d'actionnaires historiques doivent probablement avoir subi avec beaucoup d'amertume, mais qui a malgré tout permis à Pharming de passer le cap de ces années noires.
Par ailleurs, durant ces années, qui marquent l'arrivée en 2008 du CEO actuel (Sijmen de Vries), avec les problèmes financiers et la dilution en toile de fond, on note également du côté scientifique quelques "erreurs de parcours"... Extraits du portfolio :
Prodarsan :
- en novembre 2008, Pharming annonce des résultats positifs pour la phase I du Prodarsan (le produit anti vieillissement aquis via le rachat de DNage)
- en 2009, Prodarsan obtient la "Orphan Drug Designation" de la FDA
- en 2010, face à la nécessité d'économies, Pharming se "débarasse" de DNage en réalisant une spin-out de la société vers ses anciens propriétaires pour quelques millions d'EUR...
- aux dernières nouvelles (2012), le produit de DNage est toujours au point mort et "en attente" d'éventuels investisseurs providentiels... la société a été mise en liquidation en janvier 2011
Lactoferrin :
- Pharming a obtenu des résultats positifs dans ses études cliniques et déposé des brevets depuis 2005 pour ce produit
- en 2008, Pharming passe un accord de licence avec le groupe Aslan (Turquie) pour la mise sur le marché de suppléments alimentaires
- en 2010, étant donné "plusieurs obstacles régulatoires, logistiques et légaux", Aslan n'a toujours pas réussi à mettre le produit sur le marché ; Pharming demande en outre à la FDA de suspendre la revue de son dossier d'autorisation (GRAS) pour les USA...
- à ce jour, Pharming est toujours "en recherche de nouveaux partenaires" souhaitant investir ou racheter ce produit dormant du portfolio de Pharming...
- petite lueur d'espoir en 2012 : une étude complémentaire en double-aveugle vient étoffer le dossier et confirmer la sécurité de la lactoferrine produite selon la méthode de Pharming ; ces données sont pour l'instant conservées par Pharming pour les fameuses discussions avec d'éventuels partenaires
Fibrinogène :
- depuis l'intérêt exprimé par l'armée US fin 2004 pour le produit, le développement de ce produit semble connaître un développement quelque peu "léthargique" ou pour le moins non-prioritaire...
- parmi les faits notables, en 2007, le statut de "Orphan Drug" est obtenu aux USA
- en 2008, Pharming rachète pour 500k USD des licences technologiques à une société nommée GTC Biotherapeutics
- depuis lors, aucune nouvelle officielle sur ce front de la part de Pharming...
- en fait, il faut se fier à la littérature scientifique pour se rendre compte que les études avancent "discrètement" et sont extrêmement positives, montrant une efficacité accrue du fibrinogène recombinant sur sa version dérivée du plasma, comme le prouve une étude publiée en 2014, voir : http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bm301579p
- conclusion : si Pharming ne semble plus très active sur ce sujet, c'est peut être une atout un peu oublié qui pourrait resurgir à l'occasion d'une annonce "surprise"...
Ruconest/Rhucin :
- accord (enfin !) pour la mise sur le marché en Europe en 2010 et partenariat de distribution avec SOBI en EU et Santarus aux USA
- en février 2011, la FDA rejette la première demande de BLA pour les USA et exige une phase III spécifique aux USA, malgré l'approbation européenne... nouveau coup dur pour Pharming
- Pharming, qui visiblement anticipait la demande de la FDA, avait déjà lancé fin 2010 une étude de phase IIIb aux USA
- la phase IIIb aux USA est terminée avec succès fin 2012 (soulagement !), mais les ventes en Europes progressent plus lentement que prévu
rhC1-INH pour d’autres indications :
- courant 2011, Pharming rapportait avoir lancé une phase II pour le rhC1-INH (principe actif du Ruconest) contre les rejets dans la transplantation rénale
- une Orphan Drug Designation a été obtenue pour cette indication aux USA
- des résultats d'essais sur des primates sont publiés en 2013 et montrent un bénéfice clinique significatif
Factor VIII (hémophilie A)
- fin 2011, Pharming signe un accord avec Renova Life pour progresser dans le développement de cette indication (qui "traine" pourtant dans le portfolio préclinique de Pharming depuis plusieurs années)
Enfin, de 2012 à 2013, une nouvelle vague de "restructurations" et de réduction des coûts est entreprise, avec notamment la vente d'une usine de production aux USA et la réduction des activités aux Pays-Bas. L'impression est celle d'une "course contre la montre" entre l'approbation du Ruconest aux USA et les réserves financières qui fondent au fil des obstacles régulatoires...
// 2013-2014 : reverse-split et fin d'une ère
En mars 2013, Pharming procède à un "reverse-split" massif de 1 pour 10 afin de réduire virtuellement le nombre de titres en circulation... Par ailleurs, fin 2013, Pharming procède à nouveau à un financement extrêmement dilutif avec l'émission de plus de 100M de "nouvelles" actions (soit 1 Milliard d'anciennes...) dans un placement privé lui rapportant 12M EUR. En conséquence, plus de 330M d'actions sont alors en circulation.
Heureusement, les choses se débloquent du côté du Ruconest. En juin 2013, la FDA accepte de revoir la demande de mise sur le marché introduite par Pharming et son partenaire américain Santarus. Cet événement débloque des paiements d'étapes de la part de Santarus au profit de Pharming.
En 2013, Pharming entre-ouvre également la porte du marché asiatique avec la signature d'une collaboration structurelle importante avec SIPI (Shangaï Institute of Pharmaceutical Industry) afin de développer de nouveaux produits sur base de la technologie de Pharming. Les risques et coûts sont très majoritairement supportés par SIPI (même entièrement durant les phases précliniques).
En parallèle, les coûts opérationnels diminuent très fortement en 2013 suite aux restructurations (12M EUR soit une diminituion de 50% par rapport 2012). Les "bonds", le placement privé et les paiements d'étapes ont permis de renforcer les finances et donnent une perspective de plusieurs années, hors revenus additionnels provenant des ventes. Dernier épisode en date, un placement privé de 30M de titres (+21M de warrants) intervient en avril 2014 au prix de 0,49 EUR l'action... un prix en progression très substantielle sur le cours moyen des mois voire années précédentes (avec un "plus bas" de l'action à 0,06 EUR environ un an avant !). C'est encourageant et démontre que certains investisseurs y croient et voient dans les aboutissements des derniers mois un réel retournement de situation pour l'avenir de Pharming...
A l'heure actuelle, Pharming et Salix ont confirmé leur intention de lancer fin 2014 une phase clinique permettant au Ruconest d'accéder au très convoité marché de la prophylaxie du HAE, et une étude d'extension visant une application pédiatrique (3 à 15 ans) du produit est déjà en cours (fin prévue en mars 2015). Parmi les autres indications possibles pour le Ruconest, un développement est planifié pour le traitement de la pancréatite aigüe, une autre indication orpheline à haut potentiel.
// 2015 et l'avenir : un changement de dimension
Pour la première fois de son histoire, Pharming est en position de réaliser un profit significatif grâce à l'un de ses produits mis sur le marché : le Ruconest aux USA. Avec cette étape significative, un montant de 25M USD a par ailleurs été versé à Pharming par son partenaire Santarus (racheté entre temps par Salix).
En tenant compte de la progression des ventes en Europe, et d'un bon démarrage des ventes aux USA pour l'année fiscale 2015, celle-ci pourrait enregistrer le premier bénéfice structurel officiel de Pharming... une révolution et un changement de dimension pour une société qui a accumulé plus de 25 ans de savoir-faire, mais n'a jamais réalisé de profit jusqu'à ce jour.
Tout en restant les pieds sur terre, je pense que l'on se trouve véritablement à un moment charnière dans l'histoire de Pharming : une fois qu'une source de revenus significative et fiable pourra être assurée, et vu la validation réglementaire de la plate-forme technologique mise au point par Pharming (via l'approbation du Ruconest), l'avenir de la société pourrait être (enfin !) une montée en puissance basée sur l'exécution méthodique des ressources très prometteuses dont la société dispose en portfolio.
Ce qu'il faut bien comprendre, c'est qu'au-delà des phases cliniques longues et coûteuses qui sont l'apanage de toutes les biotechs quelles qu'elles soient pour mettre leurs produits sur le marché, la spécificité de Pharming est d'avoir développé une "méthode de production" basée sur des batteries de lapines transgéniques, qui constitue une base commune permettant la production théorique de nombreux produits différents sans grande modification technologique... L'avantage énorme du mode de production, outre les capacités de production importantes, c'est la pureté des produits thérapeutiques qui en sont extraits. Cet avantage compétitif pourrait donc être appliqué à toutes sortes d'autres traitements protéiniques qui se produisent habituellement à base de sang humain : par exemple le traitement de l'hémophilie... Si les effets thérapeutiques sont équivalents aux traitements existants, alors logiquement on devrait aussi bénéficier de l'avantage de la pureté pour les traitements développés par Pharming. En résumé, cela constitue un gros potentiel commercial et des risques modérés puisque les modes d'actions thérapeutiques, eux, ne sont pas neufs.
Dernier rebondissement en date : Pharming annonce le rachat pour 500k EUR de la technologie et des ressources précliniques d'une petite société française en liquidation (TRM), dont le portfolio (sans doute très précoce) contient des pistes pour plusieurs indications très intéressantes. Je consacrerai un post spécifique à ces "nouvelles pistes", dont on se rendra compte que certaines ne sont pas si nouvelles que ça, voire même que des applications concrètes pourraient ne pas être si lointaines qu'on ne se l'imagine...
A suivre !
