CELYAD ONCO : (Début) d'article intéressant

madtraou

27 septembre 2017 •00:51

...ça commence bien en effet, quelqu'un aurait-il la suite svp ?

speedbul

27 septembre 2017 •06:28

Voici la suite...

En utilisant cette approche, nous avons constaté que le traitement de souris portant des tumeurs avec des doses individuelles ou multiples de cellules NKG2D CAR T réduit la croissance tumorale et conduit à une survie à long terme 7. Ces souris survivantes à long terme sont résistantes à une rechute avec la même tumeur mais pas avec un autre type de tumeur, ce qui démontre l'induction d'une immunité spécifique après la thérapie par cellules CAR T. Pour étudier l'importance de la cytotoxicité dans l'efficacité des cellules T de CAR, nous avons utilisé des lymphocytes T qui ne possédaient pas l'une des voies cytotoxiques clés utilisées par les cellules T CD8 - perforine, Fas-ligand ou TRAIL. Dans un modèle de tumeur lymphome, nous avons démontré que si toutes les voies de la cytotoxicité étaient inhibées, les cellules T CAR étaient moins capables de prévenir la croissance tumorale. Cependant, il y a eu une certaine inhibition de la croissance tumorale, néanmoins. En revanche, si les cellules CAR T étaient incapables de faire IFN-γ, il n'y avait pas d'altération de la croissance tumorale, même si ces cellules T CAR peuvent tuer les cellules tumorales 7. Si les cellules CAR T étaient incapables de réaliser GM-CSF, il y avait une inhibition partielle des effets antitumoraux du traitement par les cellules CAR T. Ainsi, à la fois la cytotoxicité et les drogues sont nécessaires pour l'efficacité complète des cellules CAR T.

speedbul

27 septembre 2017 •06:30

Mais encore....

Les modèles précliniques murins permettent également de tester de nouvelles combinaisons de CAR avec d'autres modulateurs immunitaires pour améliorer l'activité des cellules CAR T et soutenir de nouvelles approches de la thérapie du cancer. Les cytokines livrées localement à partir de cellules CAR T peuvent aider à modifier le microenvironnement tumoral et à favoriser l'éradication des tumeurs. L'IL-12 a le potentiel de favoriser la cytotoxicité des lymphocytes T CD8 et des cellules NK. Des cellules CAR T ont été produites qui incluent l'addition d'IL-12 afin que les cellules CAR T attaquent non seulement les cellules tumorales mais sécrètent l'IL-12 à proximité et activent l'immunité anti-tumorale. Dans un modèle de lymphome murin, les cellules CAR T spécifiques de CD19 ont été incapables d'éliminer la tumeur à moins qu'elles ne sécrètent également l'IL-12 8. L'effet antitumoral dépendait également des cellules CAR T produisant de l'IFN-γ et une survie à long terme pourrait être obtenue en l'absence de préconditionnement cyclophosphamide. Un autre groupe de recherche a montré que les cellules CAR T qui pourraient créer une IL-12 induite par le CAR entraînaient une accumulation de macrophages sur le site de la tumeur et l'élimination de la tumeur 9. L'inhibition du point de contrôle immunitaire est une approche prometteuse pour de nombreux types de tumeurs, et les données indiquent dans un modèle de tumeur solide du mésothéliome pleural qu'une combinaison de cellules T CAR avec blocage de la PD-1 augmente la survie 10. Le traitement des grandes tumeurs établies est difficile et une façon de remédier à ce défi est d'utiliser un échafaudage stimulant les lymphocytes T pour localiser, libérer et activer les cellules CAR T in vivo. En utilisant un échafaudage biopolymère contenant de l'IL-15 superagoniste et des anticorps pour stimuler les lymphocytes T, Stephan et ses collègues ont pu montrer une grande augmentation de la prolifération locale de lymphocytes T CAR et traiter un cancer de stade très tardif 11.

speedbul

27 septembre 2017 •06:33

Et enfin....

Une caractéristique commune de la thérapie par cellules CAR T chez les patients est le développement potentiel du syndrome de libération de cytokines (SRC). Ceci est potentiellement mortel et en raison de l'activité immunitaire puissante des cellules CAR T. Des algorithmes récents pour gérer les SIR sont en cours de développement 12,13. Lorsqu'une dose élevée de cellules T CAR NKG2D ou de lymphocytes T de DNAM-1 a été administrée à des souris immunitaires intactes, elles ont développé une maladie aiguë semblable à celle du SRC et caractérisée par une léthargie sévère, une perte de poids corporel et une quantité élevée de cytokines dans le sérum 14. La toxicité était due à une seule dose élevée de cellules CAR T plutôt que de la dose totale accumulée. L'incapacité des cellules CAR T à produire de la perforine ou du GM-CSF n'a entraîné aucune maladie de type CRS. Bien que l'IFN-γ soit essentiel pour l'efficacité des cellules CAR T, l'absence d'IFN-γ des cellules CAR T n'a pas empêché le développement d'une maladie aiguë lorsqu'une dose élevée de cellules CAR T a été injectée. En outre, cette constatation a été observée dans de nombreuses souches de souris, mais pas dans les souches les plus fortement immunisées, telles que les souris déficientes en NOD-SCID-IL-2Rγ. Ces données indiquent que l'activité de la cellule T CAR et les réponses immunitaires de l'hôte sont impliquées dans la maladie aiguë de type CRS observée.
Conclusions
Les données et modèles précliniques sont nécessaires pour deux raisons: (i) créer la confiance que l'approche a un certain mérite et (ii) comprendre le mécanisme d'action. En étudiant les cellules CAR T avec des lignées cellulaires témoins antigéniques cibles, des échantillons de tumeurs humaines et des souris immunodéficientes «humanisées», il est possible de démontrer qu'une cellule T CAR peut cibler le type de tumeur humaine pertinente. L'utilisation de systèmes immunitaires contre les tumeurs murines intactes combinée à la puissance de la génétique et des réactifs de souris permet des idées clés sur les mécanismes d'action des cellules CAR T. Les cellules T de CAR prennent en compte leurs effets antitumoraux par l'immersion directe de cellules tumorales et par l'activation de la réponse immunitaire par l'intermédiaire de cytokines. Il s'agit à la fois de l'attaque directe de la cellule CAR T sur les cellules tumorales et de la modulation du microenvironnement tumoral qui conduit à une éradition tumorale et à une induction de l'immunité contre d'autres antigènes tumoraux. Cette connaissance peut être mise au point pour développer des thérapies combinées qui augmentent l'efficacité des cellules T CAR et se traduisent par des résultats cliniques encore meilleurs.

pelamid1

27 septembre 2017 •08:09

merci

remele

29 septembre 2017 •09:33

Développer des thérapies combinées,c'est ce que j'ai compris ou cru comprendre.

M6929027

29 septembre 2017 •10:08

et aussi que des doses répétées mais moins dosées sont les clés de la sécurité et de l'efficacité, d'où la grosse différence d'approche de Celyad par rapport aux autres CAR-T.
Ca pourrait expliquer le manque d'information sur l'évolution de THINK et SHRINK, ils ont peut-être tout simplement modifié le programme de doses croissantes

be05546

29 septembre 2017 •10:22

Il y a comme un relent de l'expérience C_Cure au niveau du dosage, non ?

M6929027

29 septembre 2017 •10:55

Trouvé dans le rapport de Edison:
Toxicity risks
Antigen specificity is linked to toxicity and side effects, Exhibit 3. These are separate from the
generally manageable side effects of cytokine release and neurotoxicity associated with standard
CAR-T and TCR dosing – although these can still be fatal if not controlled. NKR CAR dosing is
different and has not shown short-term side effects to date.
Traduction Systran:
La spécificité d'antigène de risques de toxicité est liée à la toxicité et aux effets secondaires, l'objet exposé 3. Ceux-ci sont séparé des effets secondaires généralement maniables de la libération et du neurotoxicity liés au CHARIOT standard et du TCR de cytokine dosant – bien que ceux-ci peuvent encore être mortels sinon commandés.

Le dosage de CAR-T de NKR est différent et n'a pas montré jusqu'à présent des effets secondaires à court terme.

Mais ils ne disent pas quel est le niveau de la dose