Statut de la demande d'approbation conditionnelle du masitinib dans la SLA auprès de l'EMA et de Santé Canada
Concernant l'EMA, la demande a été déposée en août 2022. Un Oral Explanation était prévu en janvier 2024, cependant, le CHMP a proposé qu'AB Science soumette une réponse écrite à la liste des questions restées en suspens à D195 de la procédure, au lieu de traiter ces questions par le biais de l’Oral Explanation, ce qui est inhabituel. Une décision est désormais attendue d’ici la fin du deuxième trimestre 2024.Concernant Santé Canada, un avis Avis d'insuffisance – Retrait (AI-R) a été émis et AB Science a l'intention de soumettre une demande de réexamen. Ce processus de réexamen implique de nouveaux évaluateurs et offre la possibilité d'avoir l'avis d'un panel d'experts. Une décision est désormais attendue d’ici la fin du troisième/quatrième trimestre 2024.
Il convient de noter que le communiqué de presse daté du 26 février 2024 indiquait à tort que Santé Canada avait émis un Avis de Non-Conformité – Retrait (ANC-R) alors que la décision émise était en fait un Avis d'insuffisance – Retrait (AI-R).
L'émission d’un AI-R ou d’un ANC-R indique des décisions réglementaires différentes. Un AI-R est délivré si, au cours de l'examen scientifique de la réponse à un avis d'insuffisance (AI), il s'avère que la soumission/demande reste insuffisante. En revanche, un Avis de Non-Conformité – Retrait est émis lorsque, lors de l'examen scientifique de la réponse à un avis de non-conformité (ANC), il est jugé que la soumission demeure non conforme.
Les trois objections cliniques majeures ainsi que les contre-arguments envisagés dans le cadre d’une procedure de réexamen ont été présentés, comme exposé ci-après:
Amendements au protocoleDe multiples amendements au protocole ont été apportés, ce qui crée une incertitude sur la fiabilité des données de l'étude. Plusieurs objections ont été résolues, notamment le changement du statut de l'étude de la phase 2 à la phase 3, le fait que de nombreux amendements peuvent être inévitables, que les amendements n'étaient pas motivés par les données de l’étude, que l'étude avait des critères d'inclusion larges et qu'il était peut être nécessaire de limiter l’hétérogénéité de la population, et que le déclin de 1,1 point par mois après l’apparition des premiers symptômes pouvait être pertinent.Toutefois, l'agence a estimé que les amendements au protocole avaient été apportés tardivement et qu'ils n'étaient pas suffisamment justifiés. AB Science entend justifier que la distinction entre “Normal progressors” et “Fast Progressors” a été faite en aveugle et de manière suffisamment prospective puisque 88% des données n’avaient pas été collectées à ce moment-là, et que l'amendement était justifié pour limiter les données manquantes attendues en raison du taux d’arrêt de traitement chez les “Fast Progressors” (confirmé comme étant supérieur à 50 % à la semaine 48).Données manquantesLe problème concernant la non-linéarité de la distribution des données ALSFRS-R utilisées pour l'analyse primaire (test ANCOVA) a été résolu.Toutefois, Santé Canada a estimé que la méthode LOCF utilisée pour l'imputation des données manquantes pouvait potentiellement biaiser les résultats en faveur du masitinib.AB Science entend justifier que les analyses de sensibilité de l'analyse primaire basées sur des méthodes non basées sur la méthode LOCF et reconnues par les agences sont positives et convergentes (imputation multiple, analyse Jump To Reference, analyse Copy Of Increment), et que le critère d'évaluation CAFS, dont l'agence a supposé à tort qu'il était basé sur la méthodologie LOCF, alors que ce n'est pas le cas, s'est approché du résultat conventionnellement statistiquement significatif de 5 % (p=0,0776), même si l'étude n'était pas prévue pour démontrer un effet statistiquement significatif sur ce critère d'évaluation secondaire.Application de la directive EMA sur les sous-groupes de patientsSanté Canada a estimé que la nouvelle population de patients proposée, à savoir les patients atteints de SLA avant toute perte de fonction, pouvait être considérée comme post hoc et que le bénéfice de survie global observé dans cette population de patients avait pu être biaisé par des facteurs confondants.AB Science entend justifier que, dans la directive de l'EMA (EMA/CHMP/539146/2013) sur l'investigation de sous-groupes de patients dans les essais cliniques confirmatoires, il est écrit que cette directive est applicable à un sous-groupe qui n'a pas été prédéfini.Dans population de patients, l'effet du traitement est exceptionnellement fort sur le CAFS (p=0,029) et la survie globale (+22 mois, p=0,0192). De plus, la survie globale est le critère d'évaluation de référence dans la SLA et elle n’est pas biaisée quelques soient les traitements postérieurs à l'étude, dans la mesure où aucun médicament n'a démontré de bénéfice sur la survie globale (à l'exception du riluzole qui était disponible pour tous les patients) et où tous les patients avaient la même possibilité de bénéficier d'une trachéotomie ou d'une ventilation permanente ou non permanente.
Sur la base des arguments et contre-arguments exposés ci-dessus, AB Science a l'intention de soumettre une demande de réexamen. D'autres points identifiés par l'agence feront également l'objet d'une réponse.
