Resultats Biogen aux US
Cet essai n’a pas permis de démontrer chez les malades traités une signification statistique pour l’objectif principal jugé sur l’évolution pendant 28 semaines du score de l’échelle ALSFRS-R. Cependant, dans sa phase d’extension (étude OLE), l’étude montre une diminution de la pente évolutive chez les patients progresseurs rapides et une apparente stabilisation pour ceux dont l’évolution est lente.
Dans l’évaluation des objectifs secondaires, le suivi biologique montre chez tous les malades traités une nette réduction de la concentration de la protéine SOD1 dans le liquide cérébrospinal (LCS), montrant que la molécule agit bien sur sa cible, et une diminution de la concentration sanguine en neurofilaments légers (NfL) ce qui indique que la dégénération neuronale est ralentie. Les objectifs secondaires mesurés sur l’évolution de la force musculaire, de la fatigue, des fonctions respiratoires et une échelle de qualité de vie montrent également une tendance favorable pour les groupes traités.
Les effets secondaires rapportés étaient mineurs ou reliés à la maladie elle-même. Les évènements sérieux, notamment des épisodes de myélites, sont attribués au mode d’administrations répétées directement dans le LCS.
Le Tofersen était administré à la dose de 100mg par voie intrathécale (ponction lombaire) en 3 injections le 1° mois puis 1 injection par mois, le groupe contrôle recevant le placebo par même voie d’administration. La durée totale des études VALOR+OLE s’est étendue jusqu’à 7 ans pour les malades inclus les plus précocement.
QU’EST-CE QU’UNE SLA AVEC MUTATION SOD1 ?
L’existence de mutations causales de SLA dans le gène SOD1 est reconnue depuis 1993. On sait depuis qu’une trentaine de gènes peuvent être en cause. On regroupe ces SLA avec mutations génétiques sous le terme de SLA héréditaires, dans certains cas un apparenté du 1° ou 2° degré a déjà été affecté, on parle alors de SLA familiale (10 à 15% des SLA en général), dans d’autre cas aucun antécédent n’est connu dans la famille ce qui en génétique définit un cas sporadique (à distinguer des SLA sporadiques où il n’y a pas non plus de contexte familial mais par contre pas de mutation causale retrouvée chez l’individu atteint). Seules 60% des formes familiales sont expliquées par la présence d’une mutation dans un des gènes actuellement connus, d’autres restent à découvrir. C9orf72 est le gène le plus fréquemment mis en cause (dans 40% des formes familiales, 5% des formes sporadiques), SOD1 est le second en fréquence (dans 15% des formes familiales, 3% des formes sporadiques soit entre 3 et 4% des SLA toutes formes confondues).
La transmission intra familiale des mutations du gène SOD1 est décrite comme autosomique dominante (théoriquement un individu atteint transmet la mutation à 1 enfant sur 2 quel que soit son sexe, règle statistique non visible en vie courante), seule la mutation D90A est à transmission autosomique récessive (les enfants n’expriment la maladie que si les 2 parents sont affectés de la même mutation ce qui une occurrence exceptionnelle sauf en cas de consanguinité). Selon l’étude de corrélation on considère que les SLA liées aux mutations dans le gène SOD1 débutent plus précocement et ont une durée d’évolution plus longue, le phénotype bulbaire est moins fréquent et les atteintes cognitives très rares, mais il existe de nombreuses variations interindividuelles.
QU’EST-CE QUE LE TOFERSEN ET QUEL EST SON MODE D’ACTION ?
Le Tofersen (synonymes BIIB067, Ionis-SOD1Rx, ASO1) est un oligonucléotide antisens (ASO) de 2° génération, ciblé sur l’ARN messager (ARNm) de traduction de la protéine superoxyde dismutase 1 (SOD1) codée par le gène SOD1. Ses propriétés sont de réguler la synthèse de la protéine pour en diminuer la production. On sait que la protéine SOD1 mutée interfère avec de multiples mécanismes cellulaires en produisant un effet toxique conduisant à la mort neuronale. Le rôle de l’ASO est donc de réduire cette toxicité en réduisant la quantité de protéine mutée produite. Des études précliniques sur modèle de souris et de rats mutés pour SOD1 ont montré que l’injection intracérébrale ou intra spinale de l’ASO diminuait la concentration dans le LCS en ARNm SOD1 en protéine SOD1 mutée et en Nf, ce que reproduit l’étude VALOR, chez l’animal les fonctions motrices et la survie étaient améliorées dans un contexte différent puisque dans toutes les études sur animal modèle muté la molécule testée est administrée avant l’apparition des symptômes.
QUELS SONT LES CONSÉQUENCES DES RÉSULTATS DE CETTE ÉTUDE ?
Ne pas atteindre la significativité statistique pour l’objectif principal d’une étude thérapeutique est un fait décevant.
