Le traitement avec AB8939, un déstabilisateur de microtubules, a entraîné une réponse osseuse complète chez un patient atteint de leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante et réfractaire dans une étude de phase 1/2 (AB18001 ; NCT05211570], selon un communiqué de presse d'AB Science. 1
Le patient a présenté une réduction de 55 % à 5 % des cellules blastiques de la moelle osseuse 1 mois après avoir reçu la deuxième augmentation de dose la plus faible utilisée dans l'essai. Ils n'ont également subi aucune toxicité liée au traitement.
« Il est remarquable que nous ayons rapidement observé une réponse dans ce qui est généralement une population de patients difficiles à traiter atteints de LAM réfractaire. Nous observons une nette réduction du nombre de blastes pour ce patient et une excellente tolérance jusqu'à présent », a déclaré Pau Montesinos, MD, hématologue à l'hôpital universitaire La Fe et coordinateur du groupe espagnol de leucémie myéloblastique aiguë (PETHEMA), dans le communiqué de presse. "C'est d'autant plus remarquable que la disparition initiale des cellules leucémiques a été obtenue après seulement 3 jours de traitement AB8939 à très faible dose, avec une bonne réponse maintenue après un second cycle de 3 jours à cette dose."
Le déstabilisateur de microtubules AB8939 a une large activité antitumorale avec la capacité de surmonter la résistance médiée par la glycoprotéine P et la myéloperoxydase qui réduit l'efficacité des chimiothérapies ciblant les microtubules. Dans les études précliniques, il a montré une activité dans tous les sous-types de LAM et dans la LAM qui affiche une résistance à l'azacitidine (Onureg). 2 La FDA lui a accordé la désignation de médicament orphelin pour la LAM. 1
"La LAM est une maladie grave mettant la vie en danger et la cause la plus fréquente de mortalité liée à la leucémie, en grande partie parce que les patients développent une chimiorésistance aux médicaments de première ligne existants contre la LAM", a déclaré Olivier Hermine, MD, président du comité scientifique d'AB Science et membre de l'Académie des sciences en France, a déclaré dans le communiqué de presse. 1
L'essai AB18001 est une étude de phase 1/2, ouverte, multicentrique, non randomisée, en 2 parties, qui devrait recruter environ 78 patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire ou de syndrome myélodysplasique réfractaire. La première partie est une étude d'escalade de dose avec un point final principal de sécurité, de tolérabilité et de profils pharmacocinétiques de l'AB8939. La deuxième partie est une étude d'extension de dose utilisant une dose de phase 2 recommandée pour étudier le calendrier d'un essai de phase 2 et évaluer l'efficacité.
Les patients ne sont pas éligibles pour l'étude s'ils sont éligibles à la norme de soins ou à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, s'ils ont une leucémie active du système nerveux central ou une leucémie promyélocytaire aiguë.
Le patient qui a eu la réponse de la moelle osseuse était âgé de 65 ans et avait précédemment échoué au traitement par l'azacitidine et avait un réarrangement du gène MECOM qui est un biomarqueur associé à la résistance aux chimiothérapies standard et est lié à la progression de la maladie. 1,3 La surexpression de MECOM survient chez environ 10 % des patients atteints de LAM et leur pronostic est sombre. AB Science a déposé une demande de brevet provisoire pour cette sous-population de patients atteints de LAM.
Le patient a reçu une dose intraveineuse de 1,8 mg/m 2 pendant 3 jours consécutifs sur un cycle de 28 jours. 3 Ils ont été notés pour bénéficier au deuxième plus bas des 13 niveaux de dose potentiels dans la partie d'escalade de dose de l'essai. Ils ont reçu un traitement supplémentaire avec AB8939 à la demande de l'investigateur. Un mois après le deuxième cycle de traitement de 3 jours consécutifs à la même dose, ils ont maintenu une bonne réponse de 10 % de blastes médullaires, et un troisième cycle de traitement a été initié.
Le patient a également eu une augmentation des neutrophiles de 200/L à 260/L après le premier cycle et 480/L après la fin du deuxième cycle. Ils ont eu une augmentation du nombre de plaquettes de 3000/L à 11000/L après 1 cycle et 12000/L après 2 cycles de traitement.
Les enquêteurs ont rapporté que dans l'ensemble, il n'y avait eu aucun signe de toxicité modérée, grave ou grave au cours de l'essai. 1,3 Environ 50 % des patients inscrits ont demandé d'autres cycles de traitement après avoir reçu le premier cycle et une mesure au jour 28. De plus, 70 % des patients ont présenté une augmentation des plaquettes et 90 % ont présenté une augmentation des neutrophiles. 3 Les 4 premiers niveaux de dose sont terminés, la cinquième cohorte de niveaux de dose de 9,0 mg/m 2 étant en cours.
AB Science prévoit d'achever la phase 1 en 2023 et de lancer la phase 2 en 2023 ou 2024. La conception prévue pour la phase 2 peut impliquer une sélection des patients basée sur MECOM et d'autres facteurs génétiques et recrutera moins de 100 patients. "[The] L'indication AML correspond aux critères d'une voie d'approbation accélérée basée sur une phase 2 convaincante (FDA), la réponse hématologique étant un critère d'efficacité de substitution validé", ont-ils déclaré dans le webcast. 3
"Ces données cliniques préliminaires fournissent les signes les plus encourageants à ce jour indiquant que l'AB8939 pourrait être bien adapté au traitement de la LAM récidivante/réfractaire à haut risque", a déclaré Hermine. 1
1. AB Science rapporte une première réponse complète de la moelle osseuse chez un patient atteint de leucémie myéloïde aiguë réfractaire en rechute du bras très faible dose de son essai clinique de phase I/II AB8939 (AB18001). Communiqué de presse. 13 mars 2023. Consulté le 22 mars 2023. https://bit.ly/3JxnmJa
2. Hermine O, Humbert M, Goubard A, et al. B8939, un nouvel agent déstabilisant des microtubules pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë. Présenté au : Congrès annuel 2020 de l'Association européenne d'hématologie ; 11-20 juin 2020 ; virtuel. Consulté le 23 mars 2023. https://bit.ly/3LMnpUm
3. Agents déstabilisateurs de microtubules (MDA) de la conférence Web AB Science. 16 mars 2023. Consulté le 23 mars 2023. AB Science. https://bit.ly/3z20Kvq
