AB SCIENCE A REÇU LES PREMIÈRES AUTORISATIONS RÈGLEMENTAIRES POUR INITIER UNE ÉTUDE
CLINIQUE CONFIRMATOIRE DE PHASE 3 AVEC LE MASITINIB DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE
D'ALZHEIMER
Paris, 10 octobre 2022, 18h
AB Science SA (Euronext - FR0010557264 - AB) annonce aujourd'hui avoir reçu de la part de l'agence française
du médicament (ANSM) ainsi que de l'AEMPS (agence espagnole) et de l'EOF (agence grecque), les premières
autorisationsrèglementaires pour initier son étude confirmatoire de phase 3 (AB21004) évaluant le masitinib
chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée.
L'étude AB21004 est une étude de phase 3 randomisée en double aveugle visant à évaluer la tolérance et
l'efficacité du masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère ou modérée, en
association aux traitements de référence, à savoir les inhibiteurs de la cholinestérase et/ou la mémantine.
L'étude doit recruter 600 patients dont le diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer légère ou modérée a
été confirmé, ce qui correspond à un score d'activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL) inférieur à 73 et à un
score MMSE (Mini Mental State Examination) compris entre 14 et 25, inclus.
L'objectif de l'étude AB21004 est de confirmer l'effet du traitement par le masitinib à la dose de 4,5
mg/kg/jour en complément d'un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la mémantine chez les patients
atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade léger à modéré. Le critère principal de l'étude sera d'évaluer
l'effet du masitinib sur la variation du score ADCS-ADL et du score ADAS-Cog-11, par rapport à linclusion.
Le positionnement du masitinib est différent de celui des autres médicaments développés dans la maladie
d'Alzheimer, tels que le lecanemab, laduhelm, le donanemab et le crenenzumab, qui ciblent les stades
précoces de la maladie dAlzheimer, notamment la démence très légère, la maladie d'Alzheimer prodromique
ou asymptomatique, avec un score MMSE>22 et jusqu'à 30, alors que les patients ayant un score MMSE de
27-30 ont des fonctions cognitives normales.
Le mécanisme d'action du masitinib est également différent de celui des autres médicaments développés
dans la maladie d'Alzheimer et peut-être complémentaire dans la mesure où le masitinib cible la microglie et
les mastocytes pour générer un effet neuroprotecteur qui modifie la maladie, alors que le lécanemab,
l'aduhelm, le donanemab et le crenenzumab sont des anticorps anti-amyloïdes qui visent à éliminer les
agrégats toxiques de bêta-amyloïde (A).
En outre, le masitinib est une tyrosine kinase administrée par voie orale alors que les anticorps anti-amyloïdes
sont administrés par injection.
Le professeur Bruno Dubois, MD, investigateur principal de l'étude et professeur de neurologie à l'Université
de la Sorbonne, France, a commenté : « Nous sommes très enthousiastes à l'idée de lancer cette étude
confirmatoire de phase III avec le masitinib dans la maladie d'Alzheimer. Il ny a pas doptions thérapeutiques
pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère ou modérée. Les résultats de la première étude de
phase 2B/3, AB09004, ont été très encourageants, surtout si l'on considère que cette population de patients
est difficile à traiter. Premièrement, nous avons trouvé la dose optimale parmi les trois testées.
Deuxièmement, le masitinib administré à la dose de 4,5 mg/kg/jour a ralenti de manière significative la
détérioration cognitive par rapport au placebo et a également montré une réduction de la perte de capacité
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fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne. Tout aussi important, il a été démontré que la tolérance
du masitinib lorsqu'il est administré en complément d'un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la
mémantine était conforme à son profil de risque connu et n'était pas aggravée dans cette population âgée ».
Le Professeur Olivier Hermine, président du comité scientifique d'AB Science et membre de l'Académie des
Sciences, a déclaré : « Avec ces premières autorisations règlementaires, AB Science a maintenant lancé la
troisième indication clé avec le masitinib de son programme détudes confirmatoires, qui inclut la sclérose
latérale amyotrophique, les formes progressives de la sclérose en plaques, et à présent la maladie
d'Alzheimer. Le masitinib est développé dans le traitement des maladies neurodégénératives sur la base de
son mécanisme d'action unique ciblant la microglie et les mastocytes, des cellules essentielles dont on pense
qu'elles contribuent au processus neurodégénératif et qui, si elles sont correctement contrôlées, contribuent
à la neuroprotection ».
A propos des résultats de la précédente étude de phase 2B/3 AB09004
L'étude AB09004 est le premier essai randomisé de phase 3 positif dans les formes légères à modérées de la
maladie d'Alzheimer d'un médicament ciblant les cellules immunitaires innées du système neuroimmunitaire. Le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo
sur l'analyse primaire, avec un profil de tolérance acceptable.
L'analyse primaire de l'efficacité (basée sur des critères d'évaluation multiples, chacun testé à un niveau de
signification statistique de 2,5 %) était la variation moyenne des moindres carrés entre la valeur observée à
linclusion et la valeur observée en semaine 24, soit sur le score ADAS-cog (Alzheimers Disease Assessment
Scale - cognitive subscale) qui comprend 11 items, soit sur le score ADCS-ADL (Alzheimers Disease
Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory scale).
Les résultats ont montré que le masitinib peut générer un effet significatif par rapport au placebo sur le
critère dévaluation principal correspondant à la variation du score ADAS-cog par rapport à linclusion, un
instrument qui mesure l'effet sur la cognition et la mémoire. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5
mg/kg/jour (n=182) a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo (n=176), avec une variation du
score ADAS-cog par rapport à linclusion de -1,46 (représentant une amélioration globale de la cognition)
contre +0,69 (représentant une détérioration cognitive accrue) respectivement ; soit une différence du score
ADAS-cog entre les groupes de -2,15 (97,5% CI [-3,48, -0,81]), p=0,0003.
Il a également été observé que le masitinib génèrait une tendance non significative à l'amélioration de la
fonction globale par rapport au placebo, mesurée par le score ADCS-ADL, un instrument qui évalue les
activités de la vie quotidienne. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour a montré une
variation du score ADCS-ADL par rapport à linclusion de +1,01 (représentant une amélioration fonctionnelle
globale) contre -0,81 pour le placebo (représentant une détérioration fonctionnelle accrue) ; soit une
différence du score ADCS-ADL entre les groupes de +1,82 (97,5% CI [-0,15, 3,79]), p=0,038.
La tolérance du masitinib en tant qu'adjuvant d'un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la mémantine
était acceptable et conforme à son profil de risque connu. Il convient de noter que ce résultat s'inscrit dans
le contexte d'une population relativement âgée (âge moyen d'environ 73 ans) présentant des comorbidités.
L'incidence des patients présentant au moins un événement indésirable lié au traitement après 24 semaines
de traitement était de 87% pour le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour contre 77,5% pour le groupe
placebo. Cela correspond à un ratio du taux d'incidence (masitinib/placebo) de 1,1. L'incidence des
événements indésirables sévères pour le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour était de 26,5% contre 19,3%
dans le groupe placebo, ce qui correspond à un ratio du taux d'incidence de 1,4.
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A propos du mécanisme daction du masitinib dans la maladie Alzheimer
Le masitinib (AB1010) est un inhibiteur de la tyrosine kinase administré par voie orale ayant démontré une
action neuroprotectrice dans les maladies neurodégénératives par l'inhibition de l'activité des mastocytes et
de la microglie/des macrophages, probablement en faisant passer le système neuro-immunitaire d'un état
neurotoxique à un état neuroprotecteur par le remodelage du microenvironnement neuronal. Les
mastocytes, les macrophages et la microglie sont des cellules de limmunité innée présentes dans le système
nerveux central et pour lesquelles il existe un nombre croissant de preuves les impliquant dans la
physiopathologie des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les formes
progressives de la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Le rationnel scientifique de l'utilisation du masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer
sappuie sur des données précliniques démontrant que l'action pharmacologique du masitinib sur les
mastocytes peut rétablir les performances normales d'apprentissage spatial dans un modèle murin de la
maladie d'Alzheimer et favorise la récupération des marqueurs synaptiques [1].
Malgré des décennies de recherche clinique, l'écrasante majorité des essais sur l'homme (principalement des
essais thérapeutiques à base d'amyloïdes) n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cela souligne
le besoin d'approches innovantes, non basées sur l'amyloïde, y compris des thérapies qui modulent la
réponse neuro-immune dans la maladie d'Alzheimer qui est impliquée dans la pathophysiologie de la maladie
[2-6].
Références :
[1] Li T, Martin E, Abada YS, et al. Effects of Chronic Masitinib Treatment in APPswe/PSEN1dE9 Transgenic
Mice Modeling Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1339-1345.
[2] Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell.
2019;179(2):312-339
[3] Sandhu JK, Kulka M. Decoding Mast Cell-Microglia Communication in Neurodegenerative Diseases. Int J
Mol Sci. 2021;22(3):1093.
[4] Klegeris A. Microglial targets for effective therapies of Alzheimers disease. Front. Drug Chem. Clin. Res.
2020;3:14
[5] Tchessalova D, Posillico CK, Tronson NC. Neuroimmune Activation Drives Multiple Brain States. Front Syst
Neurosci. 2018;12:39.
[6] Li JW, Zong Y, Cao XP, Tan L, Tan L. Microglial priming in Alzheimer's disease. Ann Transl Med.
2018;6(10):176.
À propos d'AB Science
Fondée en 2001, AB Science est une société pharmaceutique spécialisée dans la recherche, le développement, et la
commercialisation d'inhibiteurs de protéines kinases (IPK), une classe de protéines ciblées dont l'action est
déterminante dans la signalisation cellulaire. Nos programmes ne ciblent que des pathologies à fort besoin médical,
souvent mortelles avec un faible taux de survie, rares, ou résistantes à une première ligne de traitement.
AB Science a développé en propre un portefeuille de molécules et la molécule phare d'AB Science, le masitinib, a déjà
fait l'objet d'un enregistrement en médecine vétérinaire et est développée chez lhomme en oncologie, dans les
maladies neurodégénératives, dans les maladies inflammatoires et dans les maladies virales. La Société a son siège à
Paris et est cotée sur Euronext Paris (Ticker : AB).
Plus d'informations sur la Société sur le site Internet : www.ab-science.com
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