Bourse : la NASH, eldorado boursier pour les valeurs biotechs

information fournie par Biotech Finances •13/06/2018 à 08:55

Avec Elafiibranor, Genfit est l'une des biotechs les plus avancées dans la NASH. (crédit : Genfit)

Mardi 12 juin, c’était la journée internationale de la NASH, la stéatohépatite non-alcoolique. Cette initiative de santé publique portée par la fondation The NASH Education Program (dont le président est Jean-François Mouney, PDG de Genfit) vise à sensibiliser patients et médecins sur l’existence d’une maladie, pour laquelle aucun traitement n’existe aujourd’hui mais que ciblent près d’une trentaine de candidats-médicaments aujourd’hui en stade avancé de développement clinique (phase II et III) dans le monde.

La NASH correspond à une stéatose hépatique («foie gras», c’est-à-dire la présence de vésicules graisseuses dans plus de 5% des hépatocytes) aggravée par le gonflement (ballooning) voire la nécrose de ces hépatocytes, puis une inflammation consécutive à la mort cellulaire engendrant elle-même un début de fibrose (présence de tissus cicatriciels). La prévalence de cette maladie, associée à un risque majeur d’évolution vers la cirrhose ou le cancer du foie, est estimée entre 3 à 5% de la population mondiale. Le marché potentiel futur est évaluée en dizaines de milliards de dollars de chiffres d’affaires annuels par les analystes.

Si la majorité des acteurs de la R&D dans la NASH sont américains, plusieurs biotechs françaises sont dans la course. Tour d’horizon.

Genfit

Pionnière dans la NASH, la biotech lilloise développe Elafibranor, un agoniste des récepteurs nucléaires PPAR alpha et delta, évalué dès les années 2000, notamment dans le pré-diabète. La société a levé près de 245 millions d'euros ces cinq dernières années pour financer le développement de cette molécule, actuellement la seule de son portefeuille à être en phase de développement clinique, dans la NASH, chez l’adulte et depuis peu chez l’enfant, ainsi que dans la cholangite biliaire primitive (PBC). Après avoir publié début 2015, des résultats de phase II mitigés, la société est entrée en phase III en mars 2016. L’essai est prévu pour 2000 patients. Les résultats intermédiaires (sur 1000 patients, déjà recrutés) sont attendus au second semestre 2019, quelques mois après ceux de sa concurrente directe, Intercept, la biotech la plus avancée en clinique dans la NASH aujourd’hui.

Genfit travaille par ailleurs au développement d’un biomarqueur sanguin pour le diagnostic de la maladie à partir de données de patients collectées dans ses essais. La biotech a aussi rejoint le consortium public-privé européen LITMUS, qui travaille à la découverte de biomarqueurs sanguins dans les stéato-hépatites.

Inventiva

Spin-off dijonnaise de Abbott (ex-Solvay, ex-Fournier), Inventiva a été fondée en 2011 et a entamé le développement son candidat-médicament Lanifibranor dans la NASH dès 2014. Comme Elafibranor, son produit est un agoniste des récepteurs PPAR. Mais lui cible à la fois les PPAR alpha, delta et gamma. C’est la promesse, selon les dirigeants, d’une efficacité accrue sur la fibrose, par rapport au grand frère Elafibranor. Pour ces héritiers des pionniers des PPAR (le premier médicament de cette classe fut le lipanthyl des Laboratoires Fournier développé dans les années 80), les problèmes de sécurité rencontrés par certains PPAR (Avandia de GSK, Actos de Takeda) ne peuvent pas être extrapolés à lanifibranor. Pour l’heure, aucun signal de toxicité n’a été rencontré. Lanifibranor – actif le plus avancé du pipeline d’Inventiva - est en phase IIb de développement dans la NASH (les résultats sont attendus au second semestre 2019) ainsi que dans la sclérodermie systémique.

Poxel

La biotech lyonnaise, spin-off de Merck Serono créé en 2009, est déjà en phase III avec Imeglimine, un antidiabétique oral, qu’elle a licencié à des grands industriels, au japon et aux États-Unis. Elle se tourne à présent vers la NASH, avec PXL770, son deuxième produit en développement, de la classe des activateurs directs de la protéine kinase activée par l’AMP (ou AMPK). Ce mécanisme d’action est étudié dans les maladies métaboliques mais Poxel est aujourd’hui la seule biotech à l’évaluer dans la Nash. PXL770 est actuellement en phase Ib (escalade de dose) - les résultats sont attendus dans les prochaines semaines – et une phase II pourrait démarrer dès le second semestre. La société, qui s’est refinancée via ses accords de licence pour Imeglimine ne manque pas de ressources pour mener ces développements.

Par ailleurs, Poxel a cédé en licence, en 2015, une molécule, EYP00,1à une autre biotech lyonnaise non cotée, Enyo Pharma. Celle-ci a levé, début juin, 40M€ pour en financer le développement dans l’hépatite B chronique et… la NASH. Le démarrage de la phase II est prévu d’ici la fin de l’année. EYP001 est un agoniste du récepteurs farnesoid-X (FXR agonist), comme beaucoup des médicaments en développement dans la NASH (OCA d’Intercept, LJN 452 de Novartis, GS 9674 de Gilead, EDP 305 de Enanta, etc.). Poxel est éligible à des paiements d’étapes, au fur et à mesure du développement de ce produit, et à des redevances sur les ventes futures.

Les outsiders

Valbiotis

Suivant la même approche qu’avec son produit phare, Valedia, un complément alimentaire en développement dans le prédiabète et pour lequel la biotech rochelaise vise l’obtention d’une allégation santé) – Valbiotis s’attaque à la prévention de la Nash chez les patients souffrant déjà d’une stéatose (NAFLD). VAL-63 est un complément alimentaire, basé sur le même principe actif végétal que Valedia, TOTUM-63, et qui a montré sa capacité à réduire les triglycérides hépatiques, lors d’essais précliniques. Les essais de phase II doivent démarrer cette année. Parallèlement, Valbiotis travaille sur une variante, VAL-630, sous forme cette fois de produit de nutrition médicale et destiné aux patients souffrant déjà d’une NASH.

Cerenis

Après l’échec retentissant de son produit phare CER001 début 2017 dans le syndrome coronarien aigu, la biotech toulousaine a dû vite regarnir son portefeuille. Elle a trouvé un joker avec CER009, un agoniste du récepteur P2Y13 et la seule molécule de cette classe aujourd’hui évalué dans la NASH. Faisant écho à l’expertise de Cerenis dans les thérapies à base de Choléstérol HDL, le mode d’action de ce produit consiste à améliorer la reconnaissance du cholestérol HDL par le foie, avec un bénéfice sur la stéatose ainsi que sur le risque cardio-vasculaire, souvent associé à la NASH. CER009 est en phase I (évaluation de doses) et les résultats sont attendus d’ici la fin de l’année. Ils seront un peu courts pour évaluer l’efficacité du produit (il n’est administré aux patients que pendant un mois) mais, à défaut, ils pourraient le faire entrer dans les radars des investisseurs.

Supersonic Imagine : la piste de l’imagerie

Si, en phase précoce de la maladie, les stéatoses sont bien diagnostiquées via un bilan sanguin et une échographie, et qu’en phase plus avancée, les fibroses sont détéctées avec des technologie d’élastographie - notamment avec le Fibroscan, un outil de référence mondial commercialisé par la medtech française Echosens – la Nash ne se diagnostique avec certitude que par biopsie. Un examen invasif, douloureux, relativement dangereux et peu pratiqué (10,000 biopsies du foie par an aux États-Unis). Pour faire sauter ce goulot d’étranglement, deux pistes : les biomarqueurs sanguins et l’imagerie. Sur cette dernière, Supersonic Imagine, medtech française et lointaine cousine d’Echosens, travaille à démontrer l’intérêt de sa technologie AixPlorer, qui combine l’échographie et élastographie, pour offrir aux radiologues une solution deux en un, mais aussi pour améliorer la cartographie du foie sur des zones étendues et profondes et le diagnostic de la NASH et contourner certaines limitations du Fibroscan.

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