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HEMISPHERX BIO
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HEMISPHERX BIO : University of Pittsburgh Schools of the

sevy00
02 déc. 201314:04

UPMC/University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences

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Pitt Team Aims to Change Tissue Microenvironment to Fend Off Cancerous Tumors
PITTSBURGH, Nov. 14, 2013 – The magic to killing cancer cells might not be in the bullet, but in the gunpowder that accompanies it, according to researchers at the University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), partner with UPMC CancerCenter. Instead of developing new drugs that directly target tumors, they have been working on adjuvant agents that alter the immunological microenvironment around the tumor to boost the effectiveness of existing drugs and the effectiveness of each patient’s immune responses against cancer.

While multiple studies worldwide have demonstrated that the infiltration of tumor tissues with immune killer cells called cytotoxic T cells (CTLs) improves the prognosis of cancer patients, it remains unclear how to manipulate tumor microenvironment to promote CTL infiltration.

In a recent presentation at the Cancer Vaccines and Gene Therapy Meeting in Malvern, Pa., Pawel Kalinski, M.D., Ph.D., professor of surgery, University of Pittsburgh School of Medicine, presented laboratory data in support of the clinical use of "combinatorial adjuvants” that induce desirable patterns of tumor-associated inflammation and result in CTL infiltration into tumors. He also discussed preliminary data from a phase I/II trial led by Amer Zureikat, M.D., an assistant professor of surgery at Pitt, in which colorectal cancer patients were given escalating doses of interferon alpha (IFN-a) in combination with a COX2 blocker and Ampligen®, an experimental toll-like receptor-3 (TLR3) ligand, factors that synergistically enhance IFN-a’s immunological effects in tumor microenvironments.

"The first part of the trial is not complete, but so far it appears that the treatment was well-tolerated,” Dr. Kalinski said. "Our early observations are completely consistent with our preclinical predictions and hint that the combination therapy may be altering the tumor environment to make it more susceptible to immune attack. We are hopeful that the next, randomized part of the study will directly demonstrate the difference between the tumors of patients receiving standard treatment of chemotherapy and surgery and the patients receiving additional immunotherapy, which would lead us to expect a therapeutic benefit to this strategy.”

Tumors are typically able to undermine the body’s immune defenses, sending out cellular signals that call in regulatory T-cells to suppress the activity of natural killer cells, he explained. While there are many adjuvants available to enhance immune system response, most are nonselective and, therefore, ineffective. Preclinical experiments conducted by Dr. Kalinski’s team indicate that the combination of IFN-a, a COX2 inhibitor and TLR3 ligands selectively brings the right kinds of immune cells to the tumor to produce what he calls "good inflammation.” Such a treatment preferentially induces good inflammation within tumors, allowing the immune system to selectively attack cancer cells without inadvertently harming healthy tissues nearby.

In the second part of the study, which could begin at the beginning of next year, colorectal cancer patients will be randomly assigned to receive either conventional treatment with chemotherapy followed by surgical removal of the tumor, or to additionally receive two cycles of the IFN-a-based chemokine-modulatory regimen between chemo and surgery.

"After surgery, we will be able to compare the tumors from the two groups to see if there is a difference in their immunological microenvironment that could be beneficial,” Dr. Kalinski said. "This adjuvant strategy might also work for many other kinds of cancers because it’s not targeting specific tumor markers, but boosting the immune system’s own ability to find cancer cells and destroy them.”
He added that future efforts would aim to add a vaccine component based on dendritic cells, which recognize foreign proteins to stimulate an immune response against them. That strategy, too, would rely on boosting the body’s own defenses rather than providing a specific tumor marker as a target.

The project is funded by National Institutes of Health grants 1PO1CA132714. Doses of Ampligen were donated to the study by Hemispherx Biopharma Inc.

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1 réponse

  • sevy00
    02 décembre 201314:09

    UPMC / Université de Pittsburgh écoles des sciences de la santé

    contenu principal
    ?
    Pitt équipe vise à changer le micro-environnement tissulaire pour repousser les tumeurs cancéreuses
    PITTSBURGH , le 14 novembre 2013 - La magie de tuer les cellules cancéreuses pourrait ne pas être dans la balle , mais dans la poudre à canon qui l'accompagne , selon des chercheurs de l'Université de Pittsburgh Cancer Institute ( UPCI ) , en partenariat avec l'UPMC CancerCenter . Au lieu de développer de nouveaux médicaments qui ciblent directement les tumeurs , ils ont travaillé sur les agents adjuvants qui modifient le microenvironnement immunologique autour de la tumeur pour renforcer l'efficacité de médicaments existants et l'efficacité de la réponse immunitaire de chaque patient contre le cancer .

    Bien que de nombreuses études dans le monde entier ont montré que l'infiltration des tissus tumoraux avec des cellules tueuses immunitaires appelées lymphocytes T cytotoxiques (CTL) permet d'améliorer le pronostic de patients atteints de cancer , on ne sait pas comment manipuler micro-environnement de la tumeur , de promouvoir CTL infiltration .

    Dans une récente présentation à la Réunion et vaccins Cancer Gene Therapy à Malvern , en Pennsylvanie, Pawel Kalinski , MD, Ph.D., professeur de chirurgie , Université de Pittsburgh School of Medicine , a présenté des données de laboratoire à l'appui de l'utilisation clinique de " adjuvants combinatoires " qui induisent modèles souhaitables de l'inflammation associée à la tumeur et se traduisent par CTL infiltration dans les tumeurs . Il a également évoqué les données préliminaires d' un essai de phase I / II menée par Amer Zureikat , MD, professeur adjoint de chirurgie à Pitt , dans lequel colorectal patients atteints de cancer ont reçu des doses croissantes de l'interféron alpha (IFN- a) en combinaison avec un inhibiteur de la COX2 et Ampligen ® , un récepteur -3 ( TLR3 ) ligand de type Toll expérimentale , les facteurs qui augmentent de manière synergique immunologiques effets de l'IFN -a dans des micro-environnements de la tumeur .

    " La première partie de l'essai n'est pas terminée, mais jusqu'à présent, il semble que le traitement a été bien toléré », a déclaré le Dr Kalinski . «Nos premières observations sont tout à fait conforme à nos prévisions précliniques et laissent entendre que la thérapie de combinaison peut être modifie l'environnement de la tumeur pour la rendre plus sensible à une attaque immunitaire. Nous espérons que la prochaine partie , randomisée de l'étude sera directement démontrer la différence entre les tumeurs de patients recevant un traitement standard de chimiothérapie et de la chirurgie et les patients recevant une immunothérapie supplémentaire, ce qui nous amènerait à s'attendre à un bénéfice thérapeutique de cette stratégie " .

    Les tumeurs sont généralement en mesure de saper les défenses immunitaires de l'organisme , en envoyant des signaux cellulaires qui appellent à cellules T -régulatrices pour réprimer l'activité des cellules tueuses naturelles , at-il expliqué . Bien qu'il existe de nombreux adjuvants disponibles pour améliorer la réponse du système immunitaire , la plupart sont non sélectif et, par conséquent , inefficace . Les expériences précliniques menées par l'équipe du Dr Kalinski indiquent que la combinaison de l'IFN -a, un inhibiteur de la COX-2 et des ligands de TLR3 apporte sélectivement les bons types de cellules immunitaires dans la tumeur pour produire ce qu'il appelle « une bonne inflammation . " Un tel traitement induit préférentiellement bon inflammation dans les tumeurs , ce qui permet au système immunitaire pour attaquer sélectivement les cellules cancéreuses sans nuire par inadvertance des tissus sains à proximité.

    Dans la deuxième partie de l'étude , qui pourrait commencer au début de l'année prochaine , les patients atteints de cancer colorectal seront assignés au hasard à recevoir soit un traitement classique par chimiothérapie suivie par l'ablation chirurgicale de la tumeur , ou pour recevoir plus de deux cycles de l' IFN- basé sur un schéma de modulation de chimiokine entre la chimiothérapie et la chirurgie .

    " Après la chirurgie, nous serons en mesure de comparer les tumeurs dans les deux groupes pour voir si il ya une différence dans leur microenvironnement immunologique qui pourrait être bénéfique , " a déclaré le Dr Kalinski . " Cette stratégie adjuvant peut aussi travailler pour de nombreux autres types de cancers , car il n'est pas ciblant des marqueurs tumoraux spécifiques , mais stimulant propre capacité du système immunitaire à trouver les cellules cancéreuses et les détruire " .
    Il a ajouté que les efforts futurs viseraient à ajouter un composant de vaccin à base de cellules dendritiques , qui reconnaissent les protéines étrangères à stimuler une réponse immunitaire contre eux . Cette stratégie , aussi, se fonderait sur le renforcement propres défenses de l'organisme plutôt que de fournir un marqueur spécifique de la tumeur en tant que cible .

    Le projet est financé par les Instituts nationaux de la santé accorde 1PO1CA132714 . Les doses de Ampligen ont été remis à l'étude par Hemispherx Biopharma Inc.

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