La Colombie-Britannique est la cause dune prévalence élevée et dun taux de mortalité élevé chez les femmes dans le monde entier et augmente constamment chaque année. Le taux de survie globale à 5 ans pour les patients atteints de COLOMBIE-Britannique est encore très faible, bien quil y ait eu des progrès significatifs dans le traitement systématique au cours des dernières décennies. Par conséquent, la recherche doit être améliorée pour découvrir des cibles moléculaires potentielles et des médicaments candidats efficaces qui pourraient jouer un rôle important dans lamélioration des taux de survie et la réduction de la mortalité chez les patients atteints de Colombie-Britannique.
Dans cette étude, nous avons identifié les biomarqueurs potentiels et les médicaments candidats en mettant en évidence leurs processus pathogénétiques, leurs facteurs de régulation transcriptionnels et posttranscriptionnels, leurs niveaux dexpression, leur puissance pronostique et leurs molécules médicamenteuses grâce à une bioinformatique intégrée et à des techniques basées sur des réseaux. Tout dabord, nous avons examiné 68 oDEGs entre bc et des échantillons normaux à laide de profils dexpression génique. Ensuite, nous avons sélectionné deux KG régulés à la baisse (EGFR et MET) et six COG régulés à la hausse (FN1, EZH2, CDK1, AURKA, TOP2A et BIRC5) à lorigine de la Colombie-Britannique dans le cadre de lanalyse du réseau IPP (Figure 2; Tableau 3). Certaines études ont également proposé que nos GG identifiés soient des gènes causant la Colombie-Britannique (Navolanic et coll., 2003; Gastaldi et coll., 2010; Li et coll., 2017; Komoto et coll., 2018; Deng et coll., 2019). En particulier, lEGFR et ses voies de signalisation en aval sont liées à la progression de la COLOMBIE-Britannique et jouent un rôle important contre le traitement de la Colombie-Britannique à laide de médicaments cytotoxiques (Navolanic et coll., 2003). Lanalyse des profils dexpression génique a révélé que limmunoréactivité de loncogène MET est significativement plus élevée dans la progression de la BC basale chez lhomme que dans dautres types de cancer (Gastaldi et al., 2010). La diminution de la stabilité de lEZH2 est responsable de la progression et des métastases de la Colombie-Britannique, mais lANCR joue un rôle important dans le contrôle de la stabilité de lEZH2 qui inhibe la progression de la Colombie-Britannique (Li et coll., 2017). Lanalyse bioinformatique a proposé CDK1 comme gène régulé à la hausse lié à la progression de la COLOMBIE-Britannique et à la tumorigenèse (Deng et al., 2019). Les chalcones ont inhibé lexpression de la protéine AURKA et affecté les propriétés anti-résistance et anti-métastatiques des lignées cellulaires BC MCF-7 et BT-20 (Komoto et al., 2018). Sur la base dune analyse in silico, il a été proposé que TOP2A est lié à la tumorigenèse et à la progression de la Colombie-Britannique et a été mis en évidence comme un processus pathogénétique (Deng et al., 2019). BIRC5 a été proposé comme gène régulé à la hausse et pourrait être un marqueur important pour la détection et le pronostic de la Colombie-Britannique à un âge précoce (Ghaffari et coll., 2016; Wang et coll., 2018).
Pour étudier les processus pathogénétiques des GG, nous avons sélectionné quatre termes BP, six termes CC, trois termes MF et cinq termes KEGG basés sur directement associés à au moins deux GG parmi les dix premiers termes de chaque catégorie (Figure 3). Plusieurs études ont également affirmé que nos termes fonctionnels et de voie associés à la KG sont responsables de la progression de la COLOMBIE-Britannique (Emmert-Streib et coll., 2014; Liu B. et coll., 2018; Xiu et coll., 2019; Han et coll., 2020; Hermawan et coll., 2020; Liu et coll., 2020; Peng et coll., 2021; Xiao et coll., 2021; Zeng et coll., 2021). Lanalyse fonctionnelle de GO a révélé que les gènes causant la BC étaient significativement enrichis dans la division nucléaire (associée aux KG : TOP2A, AURKA et BIRC5), la fission des organites (associée aux AG : EGFR, AURKA et BIRC5) et la division nucléaire mitotique (associée aux AG : MET et BIRC5) (Emmert-Streib et al., 2014 ; Han et coll., 2020; Xiao et al., 2021). Les trois termes CC sont chromosome condensé (associé aux COG : TOP2A, AURKA et BIRC5), région chromosomique (associée aux COG : CDK1, AURKA, BIRC5 et EZH2) et milieu du corps (associé aux COG : CDK1, AURKA et BIRC5), qui sont associés à la progression de la BC (Xiu et al., 2019 ; Liu et coll., 2020). Le terme MF protéine sérine/thréonine kinase (associée aux COG : CDK1, AURKA et EGFR) est responsable de la progression de la BC (Hermawan et al., 2020). Enfin, les quatre termes de la voie KEGG adhésion focale (associée aux AG : FN1, EGFR et MET), maturation ovocytaire médiée par la progestérone (associée aux AG : CDK1 et AURKA), méiose ovocytaire (associée aux AG : CDK1 et AURKA) et jonction adhérente (associée aux AG : EGFR et MET), étaient également liés à la progression de la COLOMBIE-Britannique (Liu B. et al., 2018 ; Han et coll., 2020; Peng et coll., 2021; Zeng et coll., 2021).
Quatre TF (TP63, MYC, SOX2 et KDM5B) et quatre miARN (has-mir-16-5p, has-mir-34a-5p, has-mir-1-3p et has-mir-23b-3p) ont été considérés comme transcriptionnels et posttranscriptionnels et ont été connectés à tous les KG du réseau dinteraction réglementaire (Figure 4). En outre, nous avons également vérifié la puissance pronostique des KG pour les patients de la Colombie-Britannique grâce à lalgorithme dapprentissage automatique populaire SVM. Nous avons développé un modèle de prédiction via SVM et avons montré de bonnes performances pour les ensembles de données de formation (GSE54002, GSE29431, GSE124646, GSE42568, GSE45827, GSE10810, GSE65216 et GSE36295) et de test (GSE109169) (données indépendantes). Nous avons trouvé les valeurs de lASC pour huit COG grâce à lensemble de données dentraînement : EGFR (ASC : 96,1), FN1 (ASC : 96,8), EZH2 (ASC : 97,8), MET (AUC : 94,7), CDK1 (AUC : 98,6), AURKA (AUC : 99,7), TOP2A (AUC : 98,2) et BIRC5 (AUC : 98,7). De même, nous avons trouvé des valeurs dASC pour huit COG grâce à lensemble de données de test : EGFR (ASC : 93,4), FN1 (ASC : 91,5), EZH2 (ASC : 84,9), MET (ASC : 88,3), CDK1 (ASC : 93,5), AURKA (ASC : 92,7), TOP2A (ASC : 90,3) et BIRC5 (AUC : 85,5) (Figure 6). Nous avons remarqué que le modèle de prédiction montrait de bonnes performances avec des ensembles de données de test indépendants. Ces résultats indiquent que nos KG identifiés ont un fort pouvoir pronostique pour les patients atteints de Colombie-Britannique.
Pour découvrir des médicaments potentiels candidats à la réutilisation pour le traitement contre les patients atteints de Colombie-Britannique, 77 agents médicamenteux liés au KG ont été sélectionnés dans la base de données GSCALite. Parmi eux, 16 médicaments candidats (YM201636, masitinib, SB590885, GSK1070916, GSK2126458, ZSTK474, dasatinib, fedratinib, dabrafenib, méthotrexate, trametinib, tubastatine A, BIX02189, CP466722, afatinib et belinostat) ont été proposés sur la base du BAS < 7 par analyse damarrage moléculaire (Figure 7; Tableau 5). Certains des 16 médicaments que nous proposons ont déjà été approuvés, dautres font lobjet dessais cliniques et dautres sont en cours danalyses in silico, in vivo et in vitro (Folch et coll., 2015; Lee et coll., 2015; Agence, 2017; FDA, 2017; Commission européenne, 2018; Odogwu et coll., 2018; FDA, 2019; Hou et coll., 2019; Drayman et coll., 2021). Plus précisément, le médicament YM201636 a été recommandé qui est efficace contre la progression du cancer du foie par inhibition de la cible PIKfyve (Hou et al., 2019). Le médicament masitinib a été approuvé pour la maladie des mastocytes et la sclérose latérale amyotrophique, mais a ensuite été refusé par lUE en 2017 et 2018 (Agence, 2017; Commission européenne, 2018). Ce médicament a été étudié pour diverses maladies humaines et fait maintenant lobjet dessais cliniques tels que la COVID-19 et la maladie dAlzheimer (Folch et coll., 2015; Drayman et coll., 2021). Le dasatinib a été approuvé par la FDA en 2010 e 2017 pour le traitement des adultes atteints de LMC et des enfants atteints de LMC Ph+ (FDA, 2017). Le fédratinib a été approuvé par la FDA le 16 août 2019 pour le traitement de la maladie MPN (FDA, 2019). Le dabrafenib a été approuvé par la FDA le 29 mai 2013 pour le traitement du mélanome avancé à mutation BRAF V600E (Odogwu et al., 2018). Le tramatinib a été approuvé par la FDA en mai 2013 pour le traitement du mélanome métastatique muté V600E (Odogwu et al., 2018). Belinostat a été approuvé par la FDA en 2013 pour le traitement du lymphome T périphérique (Lee et al., 2015). Cependant, la présente étude met laccent sur la vérification en laboratoire expérimental pour les médicaments candidats proposés avec des protéines cibles pour le traitement contre la Colombie-Britannique.
Le masitinib est un médicament antitumoral utilisé principalement pour les tumeurs des mastocytes, mais également utilisé dans les tumeurs solides (Hahn et al., 2008). Il inhibe le c-kit tyrosine kinase des mastocytes, entraînant une diminution de la prolifération cellulaire (Hahn et al., 2008). En Colombie-Britannique, les récepteurs de surface cellulaire, y compris EGFR, HER-2, c-MET et Trop2A, sont des marqueurs de surface cellulaire qui sont des cibles potentielles pour les médicaments (Butti et al., 2018). Lactivation de lEGFR peut induire la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR pour favoriser la croissance et la prolifération cellulaires (Miyamoto et al., 2017). Lhyperactivation de la voie PI3K/AKT/mTOR est couramment observée en Colombie-Britannique, y compris la C.-B. triple négative (Hussain et coll., 2022). Linhibition de PI3K/AKT/mTOR par un double inhibiteur de PI3K/mTOR, lapitolisib, induit la mort cellulaire apoptotique et diminue la prolifération cellulaire (Omeljaniuk et al., 2021). Dans la présente étude, nous avons identifié le masitinib comme un médicament candidat qui cible potentiellement plusieurs produits liés à la COLOMBIE-Britannique, y compris le marqueur de surface cellulaire EGFR. En utilisant les lignées cellulaires du cancer du sein MCF-7 et MDA-MB-231, nous avons observé que le masitinib inhibe lactivité de mTOR, un effecteur en aval de lEGFR. Il est bien documenté que la signalisation mTOR est impliquée dans la prolifération cellulaire, la croissance, le métabolisme et la survie (Zoungrana et al., 2022). Dans nos observations, le masitinib a diminué la migration cellulaire et induit la mort cellulaire apoptotique dans les cellules MCF-7 et MDA-MB-231. Ainsi, nos données suggèrent que le masitinib agit peut-être sur la voie EGFR/mTOR pour arbitrer lactivité antitumorale.
Conclusion
Dans cette étude, nous avons identifié huit AG stables guidés par BC EGFR, FN1, EZH2, MET, CDK1, AURKA, TOP2A et BIRC5 à laide doutils bioinformatiques et de réseau bien établis et mis en évidence leurs processus pathogénétiques, leurs facteurs régulateurs, leur pouvoir pronostique et leurs molécules médicamenteuses. Ensuite, nous avons proposé 16 médicaments potentiels candidats à la réutilisation YM201636, masitinib, SB590885, GSK1070916, GSK2126458, ZSTK474, dasatinib, fedratinib, dabrafenib, méthotrexate, trametinib, tubastatine A, BIX02189, CP466722, afatinib et belinostat par analyse damarrage moléculaire. De plus, nous avons vérifié les résultats proposés au moyen dune revue de la littérature et de différentes bases de données. Enfin, nous avons examiné lun des candidats masitinib pour identifier les effets anti-cancer du sein. Nous avons constaté que le masitinib inhibe la voie de signalisation mTOR et induit la mort cellulaire apoptotique. Par conséquent, les biomarqueurs moléculaires proposés et la réutilisation des médicaments candidats peuvent jouer un rôle important dans le diagnostic et le traitement de la Colombie-Britannique.