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CELLECTIS
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Retour au sujet CELLECTIS

CELLECTIS : Les brevets allogeniques sur CAR T

joella
19 déc. 201710:21

En décortiquant on finit par comprendre qu'en effet cellectis n'utilise pas le brevet celyad, propos de choulika (mais pourquoi n'en a t-il jamais détaillé les raisons ? mystère).
Cellectis effectue un knock-out du TCR, Celyad une désactivation du TCR... en suivant a la trace le brevet on le comprend... donc il existe 2 procédés distincts pour faire de l'allogenie en CAR-T.
Cellectis peut se permettre de faire un simple knock-out vu que c'est un éditeur de gène et que les TALEN le permettent avec une précision
inégalée.

https://globenewswire.com/news-release/2015/10/23/779371/10153856/e n/First-US-Patent-Covering-Allogeneic-Chimeric-Antigen-Receptor-T-Cells-CAR-T-Mo dified-to-Reduce-Immunogenicity-is-Awarded-to-Celyad.html

Le premier brevet américain couvrant les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique allogénique («CAR-T») modifié pour réduire l'immunogénicité est attribué à Celyad

23 octobre 2015 | Source: Celyad

MONT-SAINT-GUIBERT, Belgique, le 23 octobre 2015 - Celyad, un leader dans la découverte et le développement de thérapies cellulaires artificielles, avec des programmes cliniques en maladies cardiovasculaires et immuno-oncologique ont annoncé aujourd'hui la délivrance du brevet américain n ° 9 181 527 ("US Patent 9 181 527") relatif à des cellules T primaires allogéniques humaines qui sont manipulées pour être déficientes en lymphocytes T (TCR) et expriment un récepteur d'antigène chimérique. (CAR).

Le brevet allélique Celyad US 9 181 527 renforce significativement le portefeuille de brevets de Celyad dans le domaine CAR T-Cell et son leadership dans la thérapie cellulaire artificielle puisque les revendications de produit ne se limitent pas à des CAR spécifiques ou des méthodes spécifiques de génération de cellules T allogènes, comme le génome. édition ou génie génétique. Les produits brevetés sont applicables pour le traitement de diverses affections humaines telles que le cancer, les maladies infectieuses chroniques et l'auto-immunité.

La technologie allogénique a le potentiel d'élargir les applications thérapeutiques des immunothérapies CAR T-Cell en permettant le développement et la fabrication de traitements «sur étagère».

https://www.google.ch/patents/US9181527

Je comprends mieux l'analyse de herg du 30.05.2017 qui disait ceci;

Les cellules T cytotoxiques sont activées par des récepteurs nommés TCR sur présentation d'antigènes par le CMH de type I.

Cellectis fait un "knock-out" d'un gène nécessaire à la production des TCR. Donc les cellules T de Cellectis n'ont plus de TCR du tout.

Celyad laisse les TCR mais leur rajoute des récepteurs qui ajoutent un signal négatif (ITIM) qui va s'opposer aux signaux positifs ITAM générés par l'activation des TCR. Le "calculateur" interne de la cellule T fait la somme des ITAM et des ITIM. Grossièrement, n ITAM + n ITIM = 0, donc pas d'activation. C'est un mécanisme inspiré des cellules NK qui intègrent un ensemble de signaux positifs(ITAM) produits par certains récepteurs NK et de signaux négatifs (ITIM) produits par exemple par la plupart des récepteurs KIR.

La solution de Cellectis est beaucoup plus simple et directe et donc plus sûre. Elle est verrouillée par les brevets de Cellectis.
La solution de Celyad est plus compliquée car elle demande un bon équilibrage des ITAM et ITIM. Ce qui lui donne une certaine valeur c'est qu'elle permet théoriquement de créer des cellules T qui n'attaquent pas l'hôte en se passant des brevets Cellectis.
Pour moi, c'est une solution de second choix. La meilleure solution est d'éliminer directement les TCR comme le fait Cellectis.

***

Donc l'histoire continue pour les 2 sociétés, chacun fera sa vie, sans se faire la guerre il me semble.

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6 réponses

  • joella
    19 décembre 201710:57

    perso, je comprends pas du tout la stratégie de communication de cellectis qui entretient le flou et ne cherche pas a lever les doutes du marché, même quand la démonstration peut être simple... a quoi sert la communication si on ne s'en sert pas ?

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  • dlamott2
    19 décembre 201711:19

    Je serais curieux de connaître l'avis des anti-Cellectis de chez Celyad...précision j'ai aussi un peu de Celyad.

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  • dlamott2
    19 décembre 201711:20

    S'ils pouvaient s'inviter sur cette file ce serait intéressant

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  • Junome78
    19 décembre 201711:47

    Ils l ont déjà fait.
    Et le referons sans doute.

    P.S : Un peu de Celyad aussi.

    Signaler un abus

  • Junome78
    19 décembre 201711:50

    Peut etre que si Cellectis n a pas communique sur leur procede propre pour le knock out du TCR est une strategie de confidentialite.
    Et un effet de surprise. Je l ignore.
    Cependant, pourquoi l avoir conteste ?

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  • joella
    20 décembre 201713:05

    Le knock out de cellectis est un simple dégommage du TCR, ca suffit a rendre la cellule T allogenique, c'est effectivement la technique la plus simple qui soit, mais pour cela il faut disposer des TALEN...

    Concernant Celyad et le NKR-2, voici la technique utilisée dans un exemple, l'expression simultanée d'un récepteur chNKG2D et l'inhibition de l'expression endogène de TCR sont effectuées.


    Production de cellules T déficientes en récepteur T (TCR) exprimant chNKG2D

    Dans cet exemple, un récepteur chNKG2D murin est utilisé, composé de NKG2D en combinaison avec un CD3-zêta fixé à l'extrémité N-terminale. Le récepteur chNKG2D est généré et exprimé dans les cellules T murines. NKG2D est une protéine de type II dans laquelle l'extrémité N-terminale est située de manière intracellulaire (Raulet (2003) Nat. Rev. Immunol., 3: 781-790), tandis que la chaîne CD3-zêta est une protéine de type I avec l'extrémité C-terminale dans le cytoplasme (Weissman, et al (1988) Proc Natl Acad, Sci USA, 85: 9709-9713). Pour générer une protéine de fusion chimérique NKG2D-CD3-zêta, un codon d'initiation ATG est placé en avant de la séquence codante pour la région cytoplasmique de la chaîne CD3-zêta (sans un codon d'arrêt TAA) suivi d'un gène NKG2D de type sauvage. À l'expression, l'orientation de la partie CD3-zêta est inversée à l'intérieur des cellules. Les domaines extracellulaire et transmembranaire sont dérivés de NKG2D. Un second gène chimère codant pour le gène Dap10 suivi d'un fragment codant pour le domaine cytoplasmique CD3-zêta est également construit.FIGUE. 1 présente les structures des récepteurs chimériques et de type sauvage.

    Un shRNA est fonctionnellement lié dans un vecteur lentiviral avec le récepteur chNKG2D. Pour obtenir l'expression des deux gènes, le shRNA est dirigé par un promoteur U6 et le récepteur chNKG2D par un promoteur PGK. Les PBMC humaines primaires sont isolées à partir de donneurs sains et activées avec des anti-CD3 solubles à faible dose et 25 U / ml de rhulL-2 pendant 48 heures. Bien qu'il ne soit pas nécessaire d'activer les cellules T pour la transduction lentivirale, la transduction fonctionnera plus efficacement et permettra aux cellules de continuer à se développer en IL-2. Les cellules activées sont lavées et transduites en utilisant une centrifugation de 1 h à 30 ° C, suivie d'une période de repos pendant 7 h. Les cellules sont lavées et cultivées dans 25 U / ml d'IL-2 pendant 3 à 7 jours pour permettre une expansion des cellules effectrices d'une manière similaire à celle que nous faisons pour l'utilisation des cellules in vivo. L'expression de TCR??, CD3, et NKG2D est évalué par cytométrie de flux et PCR quantitative en temps réel (QRT-PCR). Le nombre de cellules T CD4 + et CD8 + est déterminé par cytométrie de flux. Les nombres globaux de cellules et le pourcentage de cellules T déficientes et exprimant le complexe TCR sont déterminés par cytométrie de flux. Ceux-ci sont comparés aux PBMC qui sont transduites avec les gènes shRNA ou chNKG2D seuls (comme témoins). Des cellules transduites uniquement vectorielles sont également incluses comme témoins.

    On s'attend à ce que les cellules n'ayant pas ou peu d'expression de TCR à la surface cellulaire expriment des quantités plus élevées de NKG2D à la surface cellulaire en raison de la co-expression du récepteur chNKG2D.

    En variante, la transduction peut se produire avec deux virus en même temps, l'un avec la construction shRNA et l'autre avec le récepteur chNKG2D. Une plus grande quantité du virus chNKG2D est utilisée pour assurer une expression élevée de chNKG2D dans les cellules T qui n'ont pas d'expression de TCR. Les lymphocytes T TCR + qui peuvent rester sont éliminés pour obtenir des lymphocytes T TCR-, chNKG2D +.

    Après transduction virale et expansion, les cellules TCR + et TCR- sont séparées par des mAbs avec des billes magnétiques sur les colonnes Miltenyi. La vérification de l'expression de chNKG2D est effectuée par QRT-PCR en utilisant des amorces spécifiques pour le récepteur chNKG2D.

    Pour déterminer si les lymphocytes T ont perdu la fonction TCR et conservé la fonction chNKG2D, les cellules T transduites ou témoins sont cultivées avec des PBMC allogéniques traités à la mitomycine C ou des PBMC syngéniques. Les cellules T sont préchargées avec CFSE, qui est un colorant perméable aux cellules qui se divise également entre les cellules filles après la division. L'étendue de la division cellulaire peut être facilement déterminée par cytométrie de flux.

    Pour déterminer si la construction de shRNA peut inhiber la fonction TCR et permettre la fonction du récepteur chNKG2D, les cellules T transduites sont cultivées avec des PBMC allogéniques traités à la mitomycine C, des PBMC syngéniques ou des cellules tumorales: P815-MICA (une tumeur murine exprimant le MICA humain, un ligand pour NKG2D), P815, A2008 (une cellule tumorale ovarienne humaine, ligand NKG2D +), et U266 (une lignée cellulaire de myélome humain, ligand NKG2D +). Après 48 heures, les surnageants acellulaires sont collectés et la quantité d'IL-2 et d'IFN-? produite est quantifiée par ELISA. Les lymphocytes T seuls sont utilisés comme contrôle négatif.

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