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CELLECTIS
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Retour au sujet CELLECTIS

CELLECTIS : Monter un CAR-T ciblant HLA-G ?

joella
09 déc. 201702:53

HLA-G n'a pas été exclu du brevet initial de cellectis... maintenant cette cible permet a Invectys d'élaborer une stratégie autour d'un vaccin anti-cancers (large spectre de cancers, un peu comme NKR-2) au travers d'anticorps ciblant
HLA-G.

http://www.boursorama.com/forum-cellectis-invention-du-medicament-de-c ellectis-431502531-2

La plupart des cancers se déguisent pour être encore une partie indétectable du Soi, mais il y a peut-être une stratégie employée similaire a celle du foetus qui consiste a être "accepte" par le système immunitaire ?

***

De même qu'existent à la surface des globules rouges des marqueurs antigéniques qui définissent les groupes sanguins (A, B et Rhésus) et régissent les lois de la transfusion sanguine, il existe à la surface de la plupart des cellules de l'organisme des antigènes tissulaires d'histocompatibilité nommés antigènes HLA pour Human Leukocyte Antigen qui gouvernent les lois de la transplantation d'organes.

Le système des antigènes HLA est toutefois beaucoup plus complexe que celui des groupes sanguins. Les antigènes HLA sont codés par quatre types de gènes HLA-A, -B, -C et -D, qui présentent chacun un grand nombre de variantes au niveau de l'ADN (polymorphisme allélique) qui vont donner un nombre de combinaisons qui dépassent de presque trois fois le nombre d'habitants sur la Terre. Ainsi, chaque individu présente à la surface de ses cellules une combinaison de molécules HLA qui lui est propre et, à l'exception des jumeaux homozygotes, chaque individu est unique et rejettera toute greffe d'organes possédant des molécules HLA différentes (situation d'histoincompatibilité).

Dans ce contexte, les neuf mois de grossesse apparaissent comme une énigme immunologique. Le fœtus qui exprime pour moitié les antigènes de la mère et pour moitié les antigènes du père, peut en effet être considéré comme une greffe semi-incompatible. Cependant, en règle générale, le fœtus est toléré par la mère durant les neuf mois de grossesse sans aucun signe de rejet.

Pertinence biologique de la molécule HLA-G en immunologie des tumeurs

Les propriétés inhibitrices de HLA-G à l'encontre des cellules immunitaires présument de la capacité des tumeurs qui expriment cette molécule à échapper à l'élimination par le système immunitaire. En effet, HLA-G exprimée par les cellules tumorales permet à ces dernières d'échapper à la destruction immunitaire en inhibant la fonction des cellules immuno-compétentes infiltrantes telles que les cellules NK, CTL et APC via l'interaction avec leurs récepteurs inhibiteurs de surface (i.e. ILT-2, ILT-4 et KIR2DL4).

HLA-G peut être exprimée à la surface des cellules tumorales ou sécrétée sous forme soluble, ou encore être incluse dans des vésicules d'exosomes sécrétées par la tumeur. Mais son expression ne concerne pas uniquement les cellules tumorales, elle est également retrouvée au niveau des cellules immunitaires infiltrant la tumeur, préférentiellement les cellules présentatrices d'antigènes.

Maladies infectieuses
La plupart des infections virales induisent la destruction des cellules infectées et leur élimination par le système immunitaire. Néanmoins, les virus mettent en place des stratégies d'échappement à la réponse immunitaire de l'hôte dans lesquelles HLA-G est impliquée.
Dans les infections par des virus neurotropes, deux virus, l'herpès simplex type 1 (HSV-1) et le virus de la rage (RABV) induisent l'expression neuronale de plusieurs isoformes HLA-G. Il en va de même après infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)33.

La molécule HLA-G est une molécule de tolérance au sein des antigènes HLA qui sont des molécules de différence et de défense34. Elle joue un rôle essentiel dans la tolérance fœto-maternelle et les greffes d'organes, mais aussi dans l'échappement à l'immune surveillance de l'hôte33 des cellules tumorales ou des cellules infectées par certains virus.

Brevet cellectis

En mode de réalisation particulier du domaine de transduction du signal de la CAR à chaînes multiples de la présente invention comprend une molécule signal de co-stimulation. Une molécule co-stimulatrice est une molécule de surface cellulaire autre qu'un récepteur de l'antigène ou de leurs ligands qui est requis pour une réponse immunitaire efficace. "Ligand co-stimulateur" se réfère à une molécule sur une cellule présentant l'antigène qui se lie spécifiquement une molécule de co-stimulation apparenté à une cellule T, fournissant ainsi un signal qui, en plus du signal primaire fourni par, par exemple, la liaison d' un complexe TCR/CD3 avec une molécule du CMH chargées avec un peptide, médie une réponse des lymphocytes T, y compris, mais sans s'y limiter, l'activation de la prolifération, de la différenciation et analogues.

Un ligand de co-stimulation peut inclure, mais n'est pas limité à CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, inductible costimulation igand (ICOS-L) , molécule d'adhésion intercellulaire (ICAM, CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, M 1CB, HVEM, récepteur bêta de lymphotoxine, 3/TR6, ILT3, ILT4, un agoniste ou un anticorps qui se lie ligand-récepteur Toll et un ligand qui se lie spécifiquement avec B7-H3.

Un ligand co-stimulateur comprend également, entre autres, un anticorps qui se lie spécifiquement avec une molécule de co-stimulation présentes sur une cellule T, tel que, mais sans s'y limiter, CD27, CD28, 4-IBB , OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, associé à la fonction lymphocytaire antigène-1 (LFA-1), CD2, CD7, LTGHT, NKG2C, B7-H3, un ligand qui se lie spécifiquement à CD83.

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1 réponse

  • joella
    09 décembre 201704:27

    vaccin thérapeutique innovant ciblant spécifiquement l'enzyme télomérase, qui est surexprimée dans la grande majorité des cellules cancéreuses et qui joue un rôle essentiel dans leur prolifération incontrôlée.

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