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Retour au sujet CELLECTIS

CELLECTIS : Levée suspension ucart123, analyse

joella
07 nov. 201706:12

La Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis a levé l'avis de suspension pour les deux essais cliniques de Phase I du produit candidat UCART123 ciblant la leucémie aiguë myeloïde (LAM) et la leucémie à cellules dentritiques plasmacytoïdes (LpDC)
novembre 2017

Je vais me baser sur des infos générales et variées sur ucart19 et autres pour mener une analyse complémentaire. Sinon, sachez que la critique est facile, si je fais une tentative d'analyse, c'est a cause des news, sinon je n'en ferai pas. En essayant d'être claire pour les autres, je le deviens pour moi-même. t il n'y a rien d'autre a en attendre. J'ai pas pour objectif d'influencer le cours en essayant de comprendre ce qui se passe alors que le marche s'en fiche royalement et ne cherche jamais a comprendre quoi que ce soit, ce qui fait les affaires "juteuses" des traders d'ailleurs. Bref.

Voici un peu d'explications pour cerner ucart19 et les différents risques... ucart19 n'étant pas le seul risque lors du soin:

La chimiothérapie conventionnelle dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique de la lignée B (LAL-B) permet d'obtenir des taux de rémission complète proches de 90 %, mais seulement 40 à 50 % de guérison.
Une minorité de patients pouvant bénéficier d'une allo-greffe de cellules souches hématopoïétiques, le développement de l'immunothérapie offre une opportunité majeure pour l'amélioration du pronostic des patients en situation de rechute ou de maladie réfractaire.
Plusieurs stratégies de ciblage des antigènes de surface des cellules leucémiques ont été développées depuis les 10 dernières années, telles que les anticorps monoclonaux nus ou immunoconjugués, les anticorps bispécifiques anti-CD3-anti-CD19 visant à l'activation des lymphocytes T, et plus récemment les lymphocytes T génétiquement modifiés afin d'exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR-T).

On peut noter que sur la dose minime DL1 de ucart19, on a eu tout de même 10 remissions sur 11, actuellement 45% des patients restent en vie, 9 patients ucart19 ont été éligibles a l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques "CSH". Ces chiffres sont déjà susceptibles d'être meilleurs que pour la chimiothérapie sur une dose d'évaluation d'innocuité.

Parfois vous lirez les 2 choses suivantes;
- allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-SCT) pour Allogeneic Stem Cell Transplantation SCT ou ASCT.
- allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH)
C'est en gros la même chose, sur le principe la différence ne doit pas être majeure pour votre compréhension générale.

L'allogreffe est plus complexe que la greffe autologue.
La greffe de CSH permet en quelque sorte de faire une remise à zéro du système sanguin et/ou immunitaire. Cette opération (greffe de moelle osseuse) consiste à remplacer les cellules malades par des cellules saines.
Les CSH se logent principalement dans la moelle osseuse, un tissu que l'on retrouve dans la cavité des gros os du corps, comme ceux du bassin. Lorsque le corps requiert de nouvelles cellules sanguines, les CSH se différencient en globules blancs, en globules rouges et en plaquettes, puis quittent les os pour circuler dans le réseau sanguin.
Le cancer du sang touche donc en realite la moelle osseuse, puisque c'est de la que les cellules differenciees proviennent. C'est pourquoi l'elimination du cancer du sang n'est pas suffisant et qu'une greffe de moelle doit suivre.
Le greffon de CSH peut provenir de trois sources :
- il peut provenir du patient lui-même ; c'est une greffe autologue;
- il peut provenir d'un donneur, issu de sa famille ou non ; c'est une greffe allogénique.
- il peut provenir d'une banque de sang de cordons ombilicaux : c'est une greffe allogénique de sang de cordon.
Maintenant, la recherche autour de la greffe CSH est en pleine effervescence (car l'allo-greffon comporte non seulement des CSH, mais aussi des lymphocytes T, lymphocytes B, macrophages...) et la question se pose de savoir si l'allo-greffe est préférable a l'auto-greffe, car elle n'est pas sans risque de décès du fait de maladies infectieuses infectieuses possibles, de rejet, de maladie du greffon contre l'hôte, de rechute vers la maladie d'origine.
Ces complications sont a priori sans lien avec ucart19, mais elles entachent les résultats puisque plus les patients sont dans un piteux état général après la chimiothérapie suivi parfois d'un traitement CAR T autologue en échec, plus la greffe allo-SCT est risquée suite au 3eme traitement via ucart19.

Donc en conclusion ucart19 en DL1 (simple dose d'évaluation d'innocuité avec un protocole pas encore clair sur l'allogenique !) sur des patients en échec sur thérapies CAR T, semble afficher des statistiques préliminaires comparables a la chimiothérapie.
On ne peut pas encore parler de guérisons totales a ce stade très précoce, mais l'éligibilité a la greffe de moelle qui se base sur les niveaux de rémissions détectables est un élément clef.
Maintenant il semble que les infections bactériennes aient une incidence très élevées sur les risques de rechute vers le cancer lorsqu'on les traitent avec des antibiotiques a large spectres (ce qui dégomme notre flore symbiotique laquelle semble nous protéger de nombreux cancers et autres maladies genre candida albicans).
C'est valable pour ucart19, ucart123, et en fait pour toutes thérapies CAR T, autologues comme allogeniques.
De fait, il semble que désormais ce soit un critère d'éligibilité a l'ucart123 pour sa reprise.

Concernant la reprise UCART123:

Inclusion de critères spécifiques au Jour 0, jour de l'administration de UCART123:

- Diminution de la dose à 6,25 x 10^4 cellules de UCART123 / kg ;
- Diminution de la dose de cyclophosphamide du régime de lymphodéplétion à 750mg/m²/jour pendant trois jours avec une dose quotidienne maximale de 1,33 grammes de cyclophosphamide ;
- Aucune nouvelle infection incontrôlée après lymphodéplétion
- Pas de fièvre
- Pas de dysfonctionnement organique après le test d'éligibilité
- Aucun traitement aux corticostéroïdes (ou corticoïdes) sauf dose de substitution
Les corticoïdes ont des effets sur les réactions métaboliques de l'organisme, une action anti-inflammatoire luttant contre les processus d'inflammations, et aussi une activité immunosuppressive, c'est-à-dire diminuant les réactions de défense de l'organisme, recherchées parfois dans certaines maladies auto-immunes.
- Les trois prochains patients dans chaque protocole seront âgés de moins de 65 ans


Le traitement de conditionnement du patient de 78 ans (120 kg) décédé était de 30mg/m²/jour de fludarabine pendant 4 jours et de 1000mg/m²/jour de cyclophosphamide pendant 3 jours.
Le 16 août 2017 (jour 0), ce patient a reçu 6,25 x 10 5 cellules UCART123 par kilogramme (même dose pour l'autre patiente).
Le patient de 78 ans est décédé le jour 9 d'un syndrome de fuite capillaire de grade 4.

Mon analyse;

cellectis et FDA ont constate l'incroyable efficacité d'ucart123 en dose 6,25 x 10 5 cellules/kg. Trop efficace, cela induit une fuite capillaire mortelle, phénomène du a l'expansion clonale trop rapide des cellules ucart123 normalement régulée par les cellules Treg du système immunitaire, mais en mode lymphodepletion excessif, il est désactivé, donc aucune régulation de l'expansion. Ca peut déboucher sur la mort du patient.
Le nouveau protocole divise la dose par 10, ca me parait beaucoup comme division, le risque est que le traitement ne s'active pas de lui-même ou alors qu'il s'active après un délai plus long, mais je suppose qu'ils envisagent de faire l'escalade ensuite. Ils réduisent un peu la lymphodepletion, car a trop tuer le système immunitaire, les cellules Treg ne peuvent pas envoyer de signaux pour une auto-régulation de l'expansion clonale (dans l'hypothèse ou le dialogue de régulation entre auto et allo est possible, enfin c'est mon sentiment vu de loin. Il s'agit d'une expérimentation d'amplitude modérée). Les patients sont désormais 10 ans en dessous de leur espérance de vie a 65 ans, donc d'une part ils seront plus forts pour survivre a une éventuelle fuite capillaire (peu probable avec ce dosage, ou alors en grade 1) et par ailleurs ils pourront faire l'objet d'un suivi de long terme sur 10 ans et plus, ce qui n'était pas le cas du sujet obèse de 78 ans (cette sélection était un total non sens !).
Je comprends que certains malades totalement condamnés souhaitent survivre a leur maladie, mais a 78 ans, il faudrait qu'ils passent en compassionate use "top secret", c'est pas normal de les inclure dans cette étude de phase 1 primordiale pour cellectis.

Pour le reste, si la FDA réactive la phase 1 de ucart123, c'est qu'ils ont réellement conscience du potentiel de ce médicament (quasi orphelin) peu coûteux concernant d'innombrables malades (450 000 par an dans le monde), l'état général actuel de la patiente doit les motiver, mais pour guérir un malade, il ne faut pas le tuer en préalable, c'est logique, donc il faut re-évaluer le protocole.

Joella

Pas le temps de me relire, j'espère pas trop de coquilles

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32 réponses

  • VIROD
    07 novembre 201706:36

    Merci Joella...Belle synthèse comme d'habitude

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  • joella
    07 novembre 201706:40

    Je rajouterai que les résultats sur ucart19 semblent avoir influencé le nouveau protocole sur ucart123, en particulier au sujet des infections, fièvres suite a la lymphodepletion qui précéde l'injection d'ucart123. Ce sont des critères d'exclusion qui retireraient au moins 3 décès sur ucart19 en dose DL1... C'est en gros ce que font les boites autologues pour donner de belles statistiques au marché... Exclure les patients à risque.

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  • zzzeb
    07 novembre 201706:50

    Explosion aujourdui les amis, c les montages russes ici!

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  • VIROD
    07 novembre 201707:07

    Meme les plus nuls ont compris que Cellectis allait monter !!

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  • Lilasoa
    07 novembre 201707:16

    Merci@joella !

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  • les_sus
    07 novembre 201707:31

    Pour les chagrins : ce que fait joella, c'est un gros travail.

    À une époque, je faisais des cours en école dur le management des entreprises. Un étudiant me demande :"ca c'est votre vision des choses. Peut-on en avoir une autre, la discuter avec vous et ainsi remettre en cause la vôtre ?"

    Je lui ai répondu :"bien entendu et j'en serais heureux puisque cela me ferait avancer sur mes idées. Mais sachez que je peux parler pendant 3h de chacun des points du cours. Alors Su vous voulez que l'on discute, travaillez vos points de vue"

    Idem avec joella pour les chagrins ...

    Su

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  • zzzeb
    07 novembre 201708:03

    En effet vaut mieux pas tester des traitements pas encore au point niveau dosage sur des gens aussi fragiles que des vieux avec un cancer!!

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  • pas35
    07 novembre 201708:12

    J'ai toujours dit que le protocole de Cellectis pour les essais n'était pas bon eu égard à ce que font les concurrents. On a perdu du temps et c'est dommageable. Après si les méthodes de recrutements et la lenteur de ceux-ci perdurent, on est encore loin de voir le jour.

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  • gpienss
    07 novembre 201708:17

    Faut bien se dire qu'à 500-700Ke les traitements autologues vont poser un gros problème éthique... Qui ne pourra pas payer ne pourra pas être soigné ! Les 1er traitements autologues étant autorisés, il faut tout faire pour rapidement permettre l'accès au marché d'une version allogénique.

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  • joella
    07 novembre 201708:47

    oui Georg47, les concurrents autologues (Juno ?) sous-entendaient que la guérison de Layla venait d'autres soins en amont, mais les 10 remissions sur 11, quelle que soit l'issue, fatale ou pas, conduisant a 9 greffes de moelle osseuse sur 11 patients, démontre l'efficacité d'ucart19, même avec une dose très réduite.
    Pas de doute que l'allogenique marche sur l'homme comme sur les souris, mais bien sur les tests continuent, il y a encore beaucoup a défricher.

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  • sabouri7
    07 novembre 201709:00

    Reco à Joella pour son analyse et reco aussi à Les_sus pour la pertinence de ses propos

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  • M6437502
    07 novembre 201709:13

    Merci Joêlla. Les révélations sur les essais doivent considérablement gêner les scientifiques.Je pense que les interprétations volontairement erronées des résultats d'essais devraient être sanctionnées.Mais les intérêts en jeux sont tels que personne n'ose relever ces fautes.

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  • M6437502
    07 novembre 201709:16

    jmlhomme--tes lignes acquises hier et vendredi doivent vraiment te satisfaire.j'en suis heureux pour toi.Moi je n'ai plus de liquide.

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  • py-why
    07 novembre 201709:33

    Bonjour,

    J'aime bien cette hauteur de vue :
    100% de réaction au médicament à sa plus faible dose
    10 rémissions sur 11
    Pas où peu d'effets secondaires pour 10 patients sur 11
    Etc

    Sous un autre angle, qui pense que Servier (et Pfizer ?) iraient faire les fiers au le congrès de l'Ash si Ucart19 était un échec cuisant ???

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  • rorolmop
    07 novembre 201709:46

    @joella, sacré boulot, bravo

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  • dlamott2
    07 novembre 201710:23

    "" S'assurer que les inclusions de patients dans les protocoles des essais AML123 et ABC123 pour le produit candidat UCART123 soient espacées d'au moins 28 jours pour les deux études confondues. ""

    Cela veut dire qu'ils ne peuvent recruter qu'un nouveau patient par mois ? Soit un patient AML123 le mois 1, un patient ABC123 le mois 2, un patient AML123 le mois 3, etc, etc...

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  • dlamott2
    07 novembre 201710:28

    Ou alors doit-on comprendre que pour chaque inclusion on peut avoir plusieurs patients mais qu'il ne peut y en avoir de nouveaux que tous les 28 jours ?

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  • dlamott2
    07 novembre 201710:31

    Personnellement je penche plutôt pour la 2ème solution, afin d'avoir un suivi plus "standardisé" sur l'évolution des patients et faciliter la comparaison de l'évolution des différents cas.

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  • patapon3
    07 novembre 201711:29

    "mais pour guérir un malade, il ne faut pas le tuer en préalable":
    c'est tellement vrai ! On sent là, du ... vécu. Le corps médical ne devrait jamais oublier ce point ...vital.
    Ceci dit, tes explications claires m'ont fait découvrir beaucoup de points que j'ignorais. Merci.

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  • joella
    07 novembre 201711:46

    S'assurer que les inclusions de patients dans les protocoles des essais AML123 et ABC123 pour le produit candidat UCART123 soient espacées d'au moins 28 jours pour les deux études confondues.

    Ca veut dire que si on lance une cohorte de 3 patients sur AML123 par exemple, il faudra attendre de voir quelle est la réaction a cette dose d'ucart123 vis a vis de cette fuite capillaire avant de se lancer dans la cohorte ABC123 avec la même dose. Les risques étant similaires face au syndrome de fuite capillaire.
    Mais il n'y a pas de raison de paniquer, d'autant que ABC123 fait reference a une maladie très rare comparée a AML... je crois me rappeler que c'est 1% a 1.5% des malades d'AML.
    Le plus important est de conduire l'étude AML123... l'autre sera juste décalée dans le temps de 28 jours par rapport a la principale etude.

    leucémie aiguë myeloïde (LAM) => AML123
    leucémie à cellules dentritiques plasmacytoïdes (LpDC) => ABC123

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  • dlamott2
    07 novembre 201712:38

    Ok merci. Précision importante car ce point est interprété de manière très variable par certains. J'ai lu à plusieurs reprises que, suite à cette modification du protocole, Cellectis (notamment sur le forum Celyad) ne pourrait dorénavant enrôler qu'un seul nouveau patient par mois pour UCART123...

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  • fdha
    07 novembre 201712:50

    chapeau bas,pour ce travail..!!

    Merci.

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  • joella
    07 novembre 201712:58

    Hellia peut dire cela, mais pas la FDA.

    Cette étude est intéressante pour cellectis, mais pas significative en terme de chiffre d'affaires comparea AML;

    Study to Evaluate the Safety and Clinical Activity of UCART123 in Patients With BPDCN (ABC123)

    En outre, ucart123 comportera a terme 5 phases 1 pour 5 cancers distincts... enfin selon mes souvenirs, a verifier.

    les inclusions de patients dans les protocoles des essais AML123 et ABC123 pour le produit candidat UCART123 doivent être espacées d'au moins 28 jours pour les deux études...
    En gros, ca veut dire qu'une étude (patients de protocoles d'essais = cohortes) doit profiter a l'autre étude.
    Il n'est pas écrit que la cohorte ne comportera qu'un unique patient, mais il est vrai que cellectis a démarré très doucement avec chaque fois un seul patient, n'ayant aucune idée de ce qui allait se passer.
    Peut-etre que la peur d'induire une inflammation du cerveau comme pour Juno les a pousser a prendre un trop vieux patient ? Le seul effet secondaire significatif n'est pas un hors cible de CD123, mais une expansion clonale trop forte... due a une dose trop forte.
    A présent ils en ont une idee, la dose etant divisée par 10, ca devrait aller un peu plus vite je pense.

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  • joella
    07 novembre 201713:02

    Pardon, pas 5, mais 6 études (6 différentes phases 1) seront en cours pour ucart123 : un même produit pouvant avoir plusieurs phase 1 pour des maladies traitées différentes.

    On a les 2 premières phase 1 pour ucart123 dont la FDA vient de lever la suspension;

    1) LAM
    Un premier patient a été traité dans le cadre de l'étude clinique de Phase I visant à tester le produit candidat UCART123 dans la leucémie aiguë myeloblastique (LAM)
    Aux États-Unis, le nombre de nouveaux cas de LAM par an est estimé à 19 950, le nombre de décès étant estimé à 10 430 par an.
    En Europe, 25 000 malades/an.
    Monde entier, environ 450 000 malades de la LAM/an.

    2) LpDC - BPDCN - Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm
    Celletis va également recruter un autre patient pour sa seconde étude de Phase I pour UCART123 ciblant cette fois la leucémie à cellules dendritiques plasmacytoïdes (LpDC).

    et 4 autres phases 1 à venir pour ucart123, on peut dire que les 2 phases 1 précédentes vont défricher le terrain.

    3) Chronic Myeloid Leukemia (CML)
    4) Hodgkin's Lymphoma (HL)
    5) Hairy Cell Leukemia (HCL)
    6) Syndromes myélodysplasiques (MDS)

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  • dlamott2
    07 novembre 201713:13

    Merci pour tous ces éclairages

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  • henry-79
    07 novembre 201713:59

    Merci joëlla, toujours au top

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  • pas35
    07 novembre 201714:36

    Ce qu'il faut retenir c'est que l'on repart de zéro à partir du moment où les dosages sont divisés par 10. Je note également que toutes ces données vont profiter à la concurrence, ce sera du temps de gagné pour elles. Certaines de ces sociétés concurrentes ont l"intention de s'attaquer l'allogénique courant 2018.

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  • joella
    07 novembre 201714:47

    pas35, je vois que tu partages 100% des pensées d'Hellia sur ce point, certes la concurrence va profiter de certaines données cellectis, mais va se lancer dans l'allogenique avec 4 années de retard, par ailleurs la mise au point de la plateforme allogenique "fiable" ne se fait pas sans une certaine technique et certains brevets, tels que cytopulse, TALEN....

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  • querian2
    07 novembre 201715:48

    Merci pour ces explications

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