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CELLECTIS : _La résistible ascension des biotechs_

kywyzyxy
29 juil. 200701:38

La résistible ascension des biotechs

Dossier

Les sociétés de biotechnologie envahissent la bourse
Publié le 27 Juillet 2007
Marjorie Encelot et Nicolas Sandanassamy
M.E. et N.S.
source Collège de France

Source :
http://www.easybourse.com/Website/article/3176-la-resistible-ascension-des-biotechs.php

Page 1 / 3 Cote des biotechs

(Easybourse.com) Elles sont aujourd’hui onze à battre le pavé des places boursières, alors que trois ans auparavant, seules six d’entre elles étaient cotées. Depuis 2005, les sociétés de biotechnologie françaises, communément appelées «biotechs», ont pris du galon sur les marchés financiers, se valorisant à 2,4 milliards d’euros.

Les « biotechs » françaises

Capitalisations en M€

NicOx________________855
Transgene____________420
ExonHit_______________216
Metabolic Explorer______205
Genfit________________146
Innate Pharma_________136
Cellectis______________128
BioAlliance____________116
Cerep_________________90
GenOway______________37

Source : Easybourse.com

Dramatiquement vide il y a moins de trois ans, le compartiment des valeurs biotechnologiques est devenu depuis, l’un des pôles les plus dynamiques de la bourse française.

La palme capitalistique revient sans conteste à l’entreprise franco-italienne Nicox (introduite en novembre 1999), dont la valorisation boursière caracole à presque 900 millions d’euros (elle a été multipliée par six en un an), suivie de près par la société strasbourgeoise Transgene (mars 1998), dont la capitalisation tourne aux alentours de 420 millions d’euros.

Quant à ExonHit Therapeutics, introduite plus récemment sur Alternext (décembre 2005), elle pèse 216 millions d’euros, à comparer avec d'autres petites nouvelles comme BioAlliance Pharma, 115 millions d’euros (IPO en décembre 2005), Innate Pharma, 136 millions d’euros (octobre 2006), Cellectis, 128 millions d’euros (février 2007), etc. L’ensemble de ces capitalisations atteint quelque 2,4 milliards d’euros.

La dernière société du secteur à avoir été introduite en bourse est Vivalis, société nantaise qui développe et commercialise une technologie à base de cellules souches embryonnaires.

«On commence à créer en France, mais aussi en Europe, un marché d'une certaine taille», s'est réjoui Michel Finance, PDG de la société de biotechnologie Flamel, cotée depuis 1998 sur le Nasdaq, et administrateur de France Biotech, l'association françaises des entreprises du secteur, lors d'une rencontre fin juin entre entreprises cotées et analystes. D'ailleurs, «la création d'un indice va se faire sur Euronext», a-t-il poursuivi.

Cédric Moreau, analyste chez Ixis Securities, pour qui «on peut désormais parler de secteur biotechnologique», a attesté d'un «momentum très intéressant», à comparer avec cinq ans d'«une traversée du désert» sans «véritables levées de fonds».

Levée de fonds des sociétés françaises en bourse (en M€)

2005

Dec.___BioAlliance___________IPO_____30
Dec.___ExonHit______________IPO_____7.3

2006

Avr.____NicOx_______________SPO____43
Juil.___Transgene___________________14.3
______________Exercise of warrants
Oct.___Innate Pharma_________IPO_____34
Nov.___ExonHit______________SPO____13.5
Dec.___Genfit_______________________15
________Private Placement + Listing

2007

Fev._____Cellectis___________IPO_______21.2
Fev._____NicOx_____________SPO______130
Avr._____Metabolic Explorer____IPO_______53
Mai_____GenOway___________IPO________6
Juin____Transgene__________SPO_______87

Source : France Biotech

Un secteur attractif pour les actionnaires

Même si les horizons de rentabilité sont lointains et la compréhension du secteur pas toujours évidente, l’attractivité des valeurs biotechs ne cesse de se confirmer depuis le début de l’année, en dépit d’une volatilité encore très importante. Ainsi, depuis le 1er janvier 2007, l’action Transgene a gagné près de 50%, et 118% en un an. De même, les titres ExonHit Therapeutics et Cellectis ont pris respectivement 30% et 35% depuis leur IPO.

Cela s'explique notamment par le fait que les «marchés» visés par ces sociétés (sida, cancer, mucoviscidose ou encore arthrose) sont très rémunérateurs en cas de succès (royalties et/ou milestones et/ou annual fees en cas d'accords de commercialisation avec des «bigs pharmas», sinon ventes directes). En outre, comme l'a indiqué il y a un mois Julien Dormois, analyste chez Bryan Garnier, «les biotechs sont la cible des entreprises pharmaceutiques, en recherche de croissance externe», même si on tend «vers des sociétés capables de mettre sur le marché et vendre leurs produits par elles-mêmes».

Financements publics

«L’approche française [en matière de recherche biotechnologique] est souvent trop analytique, disciplinaire, séquentielle, privilégiant les «filières» techniques sur les convergences scientifiques», estime toutefois Joël de Rosnay, scientifique et PDG de Biotics International, une société de conseils en nouvelles technologies.

«Les laboratoires français pèchent également par manque de communication, ce qui réduit les effets de synergie indispensables à la mise au point de nouvelles molécules. Par exemple, la chimie combinatoire ou les études de récepteurs membranaires ont mis plus longtemps à s’imposer dans la recherche pharmaceutique française que dans les laboratoires américains ou anglais», poursuit-il.

Mais grâce à des efforts importants réalisés par les pouvoirs publics et les grandes entreprises privées dans le domaine des biotechnologies, la France dispose aujourd’hui de moyens accrus, non seulement pour rester dans la course, mais aussi pour innover. A titre d'exemple, les subventions publiques compte pour près de 47% des revenus d'Innate Pharma.

L'Hexagone compte aujourd'hui près de 400 entreprises de biotechnologies grâce, notamment, à l'instauration de la loi sur la recherche et l'innovation de juillet 1999 ayant incité davantage de chercheurs français à créer leur propre entreprise. Depuis, d’autres mesures complémentaires ont été additionnées afin de poursuivre l’effort en faveur des sociétés biotechnologiques.

Parmi ces mesures, on notera celles mises en oeuvre depuis 2004, dont le statut de Jeune entreprise innovante (JEI) accordant aux PME françaises une exonération totale et non plafonnée sur les charges patronales ; les aides publiques allouées par l'Agence nationale de la valorisation de la recherche (Anvar) ; le crédit d’impôt recherche ; et la création de la Suir (société unipersonnelle d’investissement à risque) autorisant les investisseurs individuels (business angels) à apporter leurs capitaux et leur expérience aux jeunes entrepreneurs.

Selon Michel Finance, l’«objectif est de créer de bonnes conditions de marché, pour que le marché puisse vivre». Il rappelle d'ailleurs que si «l’environnement s’est très clairement amélioré», «le souffle ne doit pas retomber». En conséquence de quoi, il milite, dans le cadre de l’«appel du 19 juin», pour «une meilleure mobilisation de l’épargne, le repositionnement de l’Agence de l’innovation industrielle (AII), le statut de Jeune entreprise innovante cotée (JEIC)» que Nicolas Sarkozy avait lui-même proposé en juillet 2005. Car, argue-t-il, le versement de fonds publics vers les grandes entreprises pharmaceutiques n'est ni créateur d'emplois, ni créateur de richesses.

Investissement dans les entreprises de biotechnologie en France (2001-2007) en M €

_______Private Equity_____Marché boursier

2001______242_____________75
2002______238_____________0
2003______115_____________53
2004______242_____________26
2005______99______________72
2006______74______________60
T2 2007____95_____________291

Source : France Biotech

Levée de fonds historique en Europe

Côté Europe, le chiffre d’affaires des entreprises privées et cotées en bourse a gagné 13%, à 13,3 milliards d’euros, après une franche progression de 7% en 2005, selon Ernst&Young. Au total, le secteur biotechnologique européen a récolté 4,7 milliards d’euros l’an passé, soit 45% de plus qu’un an plus tôt. De même qu’aux Etats-Unis, le vieux continent est parvenu à lever un capital-risque historique atteignant 1,5 milliard d’euros.

Quant au nombre de produits se trouvant dans les différentes phases du développement préclinique et clinique (pipeline), il a crû de 30% en Europe. «En 2006, conclut Jürg Zürcher, Partner et Industry Leader Biotech Central Europe d’Ernst & Young, le marché européen a confirmé de manière saisissante sa tendance haussière entamée un an plus tôt, avec une croissance des revenus à deux chiffres et un afflux massif de capitaux».

Pour l’avenir, les entreprises privées affichent leur optimisme et indiquent posséder un réservoir de près de 800 produits, et une douzaine d’autres en attente d’admission. «Les perspectives de la branche sont prometteuses», estime Jürg Zürcher, précisant que «son chiffre d’affaires devrait dépasser la barre des 100 milliards de dollars avant 2010».

Cette croissance attendue devrait également charrier son lot d’exigences nouvelles. Le processus de mûrissement de la branche biotech, de plus en plus internationalisée, nécessite en effet de prendre mieux en compte les attentes croissantes des investisseurs, la densification des prescriptions réglementaires ou la gestion de la pression sur les prix sur différents marchés.

Malgré une situation jugée globalement satisfaisante, les entreprises biotechnologiques françaises, et européennes, demeurent handicapées par une capitalisation et un financement sans commune mesure avec leurs homologues états-uniens, laissant sous-entendre que le secteur doit encore accélérer sa maturation…

La pôle position américaine

Si on observe globalement que les Etats-Unis et l'Union européenne sont très proches en nombre de sociétés de biotechnologies (autour de 1 400), on s'aperçoit également, à y regarder de plus près, que les disparités apparaissent sitôt que l’on modifie l’angle d’approche.

Ainsi, environ 300 entreprises sont cotées en bourse aux Etats-Unis, contre une petite centaine dans toute l'Union Européenne, et seulement 10 en France (11 en comptant Flamel). A noter toutefois que 50% des sociétés européennes cotées sur Euronext sont françaises. Les entreprises outre-Atlantique sont, par conséquent, plus imposantes et disposent de moyens financiers plus vastes.

En 2006, aux Etats-Unis, les entreprises de ce secteur ont d’ailleurs levé 38% de capitaux en plus par rapport à 2005. L’accélération des ventes aidant, le chiffre d’affaires de la branche est monté à 59 milliards de dollars (42,9 milliards d’euros), en hausse de 13% selon une étude réalisée par le cabinet Ernst & Young.

Si l’on considère le nombre de dépôts de brevets en biotechnologie, il apparaît, une nouvelle fois, que les Etats-Unis tiennent la pôle position. De fait, en 1999, près de 52% des brevets déposés en Europe étaient d'origine américaine. En 2006, la branche biotechnologie s’est vue octroyer 36 autorisations de produits, dont 25 premières (respectivement 33 et 21 en 2005)… Ce qui saute aux yeux lorsqu'on observe ces chiffres, c’est la différence de vigueur commerciale du secteur, entre Etats-Unis et Europe.

Dans le détail, on constate que le passage entre la recherche et ses applications industrielles se fait plus facilement et plus rapidement aux Etats-Unis. Les chercheurs n'hésitent pas à lancer leur entreprise et disposent pour cela de soutiens financiers privés plus importants et plus facilement attribués.

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Dossier

Page 2 / 3 Gène ethique

Avancées médicales : gènes et rixes

(Easybourse.com) Le XXIe siècle pourrait être celui où des sociétés de biotechnologie, qui interviennent sur le patrimoine génétique des espèces, trouvent des vaccins et/ou des traitements à des maladies actuellement incurables telles que le cancer, le sida, la mucoviscidose ou encore Alzheimer. Mais, revers de la médaille, des risques de dérapages éthiques (eugénisme, clonage…) existent.

Ce siècle sera celui des biotechnologies, prédit l’Organisation de coopération et de développement économiques. Celui où l’alliance de la science et de la technologie permettra d'intervenir sur le patrimoine génétique des espèces pour le décrypter ou le modifier pour des applications tant dans les secteurs de l’alimentation, de l’agriculture (OGM issus de la transgénèse), de l’énergie que, bien évidemment, dans ceux de la santé.

Selon la Direction générale des entreprises (DGE), la biotechnologie française est en effet polarisée à 53 % sur la recherche dans le domaine de la santé.

Traitements de la mucoviscidose, du VIH, et vaccins contre le cancer

«Un jour peut-être, un patient arrivera chez son médecin, avec une maladie génétique, donc une erreur dans son ADN, qui peut être très grave et provoquer soit une immunodéficience (la maladie des enfants de la lune ou des enfants bulles, ndlr), soit une mucoviscidose dès la naissance, ou soit une maladie acquise comme le virus du VIH. A ce moment-là, nous éliminerons la séquence d’ADN défectueuse pour la remplacer par une version saine», clarifie André Choulika, le PDG de la société de biotechnologie française Cellectis.

Dans la pratique, cette intervention consiste, chez Cellectis, à utiliser des méganucléases, des molécules naturelles qui existent notamment dans la levure, pour couper la séquence ADN défectueuse et la remplacer par la bonne séquence.

Le champ de recherche des sociétés de biotechnologie est large. Certaines travaillent à développer des vaccins thérapeutiques et des produits d'immunothérapie pour le cancer et les maladies infectieuses, comme Transgene ou Innate Pharma, en manipulant, pour cette dernière, des lymphocytes (c’est-à-dire des globules blancs qui ont un rôle majeur dans le système immunitaire) non-conventionnels.

D’autres, comme Nicox, visent les domaines thérapeutiques de l'inflammation (l’arthrose, par exemple, avec le Naproxinod, actuellement en phase 3) et des maladies cardiométaboliques (le diabète de type 2, avec le NCX 4016, actuellement en phase 2).

D’autres encore ciblent les maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer, qui s’apparentent à un diabète de type 3, et Parkinson.

«Les biotechnologies vont jouer un rôle de plus en plus important, lié à l’évolution même des sciences de la vie», s'accorde à dire Joël de Rosnay, scientifique et président de la société de conseils en nouvelles technologies Biotics International. «Avec la génomique, la transgénie, la bioinformatique, [l']évolution [de la biologie]atteint un nouveau stade : [elle] questionne directement l’homme sujet et objet, ingénieur des gènes, magicien du clonage, apprenti sorcier des OGM. Nous transformons la biosphère et cette transformation nous change de manière irréversible. Les biotechnologies auront donc une influence de plus en plus grande en matière d’agriculture, d’alimentation, d’énergie, de dépollution de l’environnements ou de production de matériaux intelligents», explique-t-il.

Le futurologue estime ainsi que la biologie a évolué, passant de la biologie descriptive et du classement des espèces, à la «biologie transformatrice», avec la capacité de reprogrammer la vie.

Petites anecdote autour du film

Le terme Gattaca fait référence aux quatre nucléotides (Guanine, Citosine, Adénine, Thymine) un nucléotide étant lélément de base de l’ADN.

La séquence GATTACA apparaît plusieurs fois dans le génome humain.

Bienvenue à Gattaca

Eugénisme, clonage… Les dérapages éthiques inquiètent, à tel point que certains détracteurs envisagent les pires scénarios. Ceux nés dans l’imagination du scénariste et réalisateur de «Bienvenue à Gattaca», Andrew Niccol, ou de l’écrivain du «Grand Secret», René Barjavel, dont le livre traite des conséquences dramatiques de l’immortalité.

«D'importants progrès ont été réalisés dans le domaine du vieillissement», note à ce sujet Joël de Rosnay. «Longtemps, nous avons considéré le vieillissement comme une fatalité, comme un processus inéluctable dont la compréhension nous échappait. Depuis quelques années, la science identifie les mécanismes qui président au déclin du corps. […] Forts de ces nouvelles connaissances, les chercheurs apprennent maintenant à ralentir l'arrivée de la mort», poursuit-il.

Car, si «nous ne pouvons pas vraiment agir sur notre héritage génétique [...], nous pouvons contrôler notre mode de vie, notre alimentation, l'entretien de notre corps, notre sommeil, notre résistance au stress».

Toutefois, rassure-t-il, «malgré les progrés réalisés [...], le processus du vieillissement reste inéluctable». Excepté certains chercheurs très critiqués comme l'Aubrey de Grey ou l'Américain Ray Kurtzweil, personne n'envisage aujourd'hui que l'on puisse un jour accéder à l'immortalité.

Mais plus que la biotechnologie, le biologie dite «impliquante» via la biologie systémique et la biologie de synthèse, est d'autant plus susceptible de conduire à des problèmes éthiques, car cette nouvelle évolution de la biologie vise à reprogrammer complètement les organismes vivants, afin de leur permettre d'exécuter des fonctions souhaitées, qui n'existent pas dans la nature.

Reste aux pouvoirs publics à encadrer les évolutions de la recherche biologique pour éviter que les pires scénarios ne se réalisent. «Tout en poursuivant le financement des recherches biotechnologiques, les pouvoirs publics devront, à mon avis, se préoccuper de plus en plus des effets des découvertes biotechnologiques sur la société, notamment en matière de bioéthique, d’inégalités face aux maladies ou de répercussion de l’accroissement de la longévité», exhorte ainsi Joël de Rosnay.

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Dossier

Page 3 / 3 Genèse

Le cycle de vie d’une biotech

(Easybourse.com) Signe des temps, les biotechnologies sont entrées au Collège de France en janvier dernier. Pour cette grande première, le titulaire de la chaire d’«innovation technologique», Jean-Paul Clozel, s’est attaché à présenter toutes les étapes d’élaboration d’une entreprise de biotechnologie, depuis le concept initial jusqu’à son entrée en bourse…

L’industrie biotechnologique a environ 30 ans d’existence et possède déjà certaines spécificités. Chronologiquement, les deux premières sociétés de biotechnologie, également leaders actuels du secteur, sont Amgene (1981) et Genentech (1976). Ces deux sociétés américaines ont pour origine la rencontre de deux hommes : un venture capitaliste et un scientifique.

Cette caractéristique, on la retrouve également en Europe, où le leader actuel, Actelion (fondé en 1998), a pour origine de sa fondation, une rencontre : celle de quatre scientifiques du groupe Hoffmann-Laroche qui ont décidé ensemble de créer leur entreprise avec l’appui d’investisseurs (Sofinnova et Atlas).

En France également, on retrouve à la source de la création des deux leaders de l’industrie française de biotechnologie, Flamel et Nicox, cette confrontation entre scientifique et venture capitaliste.

>>>Le concept innovant

La première étape consiste à conceptualiser. Cette phase peut prendre plusieurs années et consiste en un échange profond et pointilleux où venture capitalistes et créateurs d’entreprises réfléchissent ensemble au concept qu’ils vont développer.

Dès le départ, souligne Jean-Paul Clozel, «on ne peut créer une société de biotechnologie que lorsqu’on a une idée ou une vision scientifique précise d’un problème ou d’un sujet». Le domaine apparaît en effet tellement complexe, que si quelqu’un décidait de créer une société de biotech simplement pour faire du commerce, «il n’ a pour ainsi dire, aucune chance d’y arriver», estime le professeur.

La grande difficulté réside dans l’idée initiale qui doit porter l’innovation. Cette idée d’origine doit avoir un certain nombre de spécificités :

>être originale et avoir une propriété intellectuelle disponible, donc sans brevet déjà déposéses bases scientifiques doivent être solides, car même dans le cas où elles le sont, beaucoup de données biologiques demeurent inconnues.

>identifier le besoin médical autant que possible (utile autant pour le financement que pour motiver l’équipe de chercheurs).

>répondre à la notion de position compétitive, de loin la plus importante pour les investisseurs : une société en création, déjà en retard de plusieurs années par rapport à d’autres compétiteurs déjà sur le marché, ne pourra très probablement jamais rattrapper son retard du fait des délais administratifs de création etc. Il faudra plusieurs années avant que cette société devienne fonctionnelle.

En biotechnologie, la notion de temps est primordiale. Ce fut le cas pour Genentech qui commença à travailler sur les protéines recombinantes il y a 30 ans. En optant pour la synthèse de ces protéines, Genentech a ouvert un vaste champ d’applications possibles (synthèse de l’hormone de croissance, de TPA, etc.).

Mais devant ce succès, d’autres entreprises biotechnologiques présentent une histoire moins glorieuse, dont l’analyse montre les faiblesses à éviter, en particulier la sous-estimation des difficultés qui pourraient se présenter. Un des exemples symptomatiques est celui de Celera qui était partie de l’idée que le décryptage du génome humain permettrait d’offrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Or, Celera a largement sous-évalué les embûches scientifiques. La société s’est en effet aperçue trop tard que la découverte d’un gène n’était absolument pas synonyme de la découverte d’un médicament.

>>>Une équipe compétente

Après avoir découvert l’idée d’origine, il devient nécessaire de réunir une équipe de trois ou quatre fondateurs connaissant le domaine des biotechnologies.

>>>La quête d’investisseurs

Le concept innovant en main et l’équipe de fondateurs constituée, arrive le temps de l’élaboration du «business plan». Ce dernier va décrire l’organisation, la situation compétitive de l’idée (cartographie des brevets déjà existants, validation des faits scientifiques, etc.), la stratégie économique et l’implémentation (évaluation des coûts et besoins futurs, etc.) de l’entreprise.

C’est enfin, et surtout, le document qui va permettre d’obtenir des investissements.

Selon JP Clozel, trouver des financements n’est pas nécessairement l’étape la plus difficile, même si elle prend beaucoup de temps. A l’en croire, «il y a beaucoup plus d’argent à investir que de possibilités d’investissement».

«Le problème, constate-t-il, c’est que ces investisseurs professionnels […] sont en face d’équipes fondatrices qui ne le sont pas vraiment. Il y a donc immédiatement inadéquation d’expertise entre ces deux partis».

Etant entendu qu’une entreprise de biotechnologie a besoin de beaucoup de temps et d’argent pour parvenir à des résultats probants et exploitables, il devient impératif que le financement soit suffisant pour couvrir les besoins de la société durant deux ans au minimum, faute de quoi le développement de la R&D risque de pâtir dangereusement du manque d’attention de l’équipe fondatrice, trop occupée à rechercher des moyens de subsistance.

De fait, l’investissement permet donc de créer les conditions propices au bon déroulement de l’activité recherche qui est le cœur de toute société de biotechnologie.

>>>La création d’une société publique

A partir du moment où toutes ces étapes ont été réalisées, le développement normal de la société doit la conduire à devenir une société publique. La principale raison pour entrer en bourse s’explique par le fait qu’une société qui commence à bien fonctionner, qui a déjà ses investisseurs, a à un moment donné (découverte d’un produit, phases d’essais cliniques, mise sur le marché etc.) besoin de davantage de fonds. L’IPO permet alors de trouver de nouveaux financements grâce à des investisseurs qui en échange de leur argent, vont obtenir un pourcentage de la société.

Il faut par ailleurs choisir la place boursière où l’on souhaite s’introduire : le Nasdaq est la plus connue, mais il en existe d’autres, comme le NYSE où se trouve Genentech, ou le Neuer Markt en Allemagne… La localisation n’est pas anodine, les investisseurs ayant tendance à investir dans les sociétés proches d’eux.

A partir de ce moment-là, il devient très vite nécessaire de trouver des partenaires. Au départ, généralement, c’est au CEO de s’en occuper jusqu’à ce que soit mis en place une équipe dédiée uniquement au «business development», autrement dit aux négociations et aux prospections pour obtenir de nouvelles collaborations.

>>>La mise sur le marché

La dernière étape est parallèle à la recherche de partenaires. La mise sur le marché d’un produit peut en effet atteindre le milliard d’euros. Il ne suffit pas de posséder une force de vente, il est également nécessaire d’entretenir une infrastructure locale avec un personnel s’occupant des problèmes légaux, des risques d’effets secondaires, etc.

Il y a une vingtaine d’année, Glaxo développa un produit très porteur, la ranitidine (traitement de l’ulcère gastrique), mais n’avait pas de force de vente aux Etats-Unis. Elle s’est donc tournée vers Roche qui lui a proposé de mettre en vente ce produit outre-Atlantique pendant 5 ans. Glaxo a accepté et a pu vendre son traitement qui est devenu un blockbuster. Pour Jean-Paul Clozel, c’est cet accord avec Roche qui a permis à Glaxo d’être aujourd’hui le numéro deux mondial du secteur.

Source :
http://www.easybourse.com/Website/article/3176-la-resistible-ascension-des-biotechs.php

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