Résumé de la présentation
Résumé Numéro: 3226
Titre de la présentation: Efficacité du PD-1 - PD-L1 dérégulateurs voie dans les modèles syngéniques
Présentation Heure: Mardi 19 avril 2016, 08:00 -12: 00 PM
Emplacement: L'article 25
Nombre Poster Board: 23
Auteur Block: Anais Lagrange 1, Romain Boidot 2, Marc Hillairet de Boisferon 3, Olivier Duchamp 3, Jean-François Mirjolet 3, François Ghiringhelli 4 1 INSERM 866, Dijon, France;. 2 Centre Georges François Leclerc, Dijon, France, 3 Oncodesign SA, Dijon Cedex, France; 4 INSERM 866 / Centre Georges François Leclerc, Dijon, France
Résumé du corps: PD-1 - PD-L1 dérégulateurs voie (par exemple nivolumab, lambrolizumab) sont maintenant approuvé pour le traitement de patients avec évolué localement ou mélanome métastatique et non-petit cancer du poumon à petites cellules (CPNPC) avancé ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine première ligne . Ces médicaments ont également une efficacité anti-tumorale dans d'autres types de tumeurs (carcinome à cellules rénales, de la vessie, le lymphome hodgkinien, le cancer colo-rectal avec un mésappariement réparation carence ⋯). Cependant, il y a encore besoin d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse afin de sélectionner les patients qui bénéficieront de traitements. expression PD-L1, les numéros de mutation, ou la réparation des mésappariements (MMR) lacunes ont déjà été démontré pour influencer la réponse à PD-1 ciblant les thérapies. Cependant les niveaux, ils ne discriminent complètement répondeurs des non-répondeurs ou coupés ne sont pas encore définis avec précision.
modèles syngéniques sont l'un des seuls modèles expérimentaux pour évaluer le système de ciblage des thérapies immunitaires. Huit modèles de souris (4T1, A20, B16-F10, CT-26, EMT-6, MBT-2, LLC et Renca) ont été testés pour répondre à PD-1 ou PD-L1 ciblage des anticorps. D'eux, 3 modèles ont été caractérisés comme non-répondeurs (c.-à-4T1, LLC et RenCa), tandis que 7 autres modèles montraient à être sensibles à PD-1 inhibiteurs. expression PD-L1 (par RT-qPCR, WB et cytométrie de flux) a été analysé sur des lignées cellulaires au départ et après 24h d'incubation avec IFNg. Au départ, il n'y a pas de différence significative entre les répondants et les non-répondeurs quel que soit le niveau d'analyse (ARNm, totale PD-L1 expression de la protéine ou de surface cellulaire PD-L1 expression). Cependant, après incubation avec IFNg, il y a une tendance à séparer entre les intervenants et les non-répondeurs. Augmentation du niveau de PD-L1 à la surface cellulaire a été mis en évidence pour les intervenants. signalisation facteurs IFNg voie utilisée interféron réglementaires (IRF). IRF1 ont été démontrés être responsable à la fois l'expression PD-L1 constitutive et l'induction précoce de PD-L1 après IFNg stimulation. expression de l'ARNm de IRF1, IRF3, IRF7 et IRF9 ont été analysés au départ et après 24h d'incubation avec IFNg. Au départ ou après stimulation IFNg, il n'y a pas de différence significative pour IRF3, IRF7 et IRF9 expression de l'ARNm entre les répondeurs et non répondeurs. Cependant, IRF1 ARNm est moins exprimé au départ chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs. Par ailleurs, l'augmentation de l'expression de IRF1 après IFNg la stimulation est plus élevée chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs, ce qui est bien corrélée avec les changements dans l'expression de PD-L1 de la surface cellulaire après stimulation IFNg. Le nombre total de variations génomiques a également été analysée en utilisant le séquençage de l'exome ensemble. des lignées de cellules répondeuses ont le plus grand nombre de variations par rapport aux lignées cellulaires non-répondeurs.
En profondeur la caractérisation de ces modèles syngéniques permettra de mieux comprendre la façon dont traduisible sont les résultats acquis dans les études précliniques de souris.
2ème poster :
Résumé de la présentation
Résumé Numéro: 3741
Titre de la présentation: l'activité anti-métastatique de ISTH0047, un oligonucléotide antisens du TGF-bêta puissant et sélectif 2, dans syngénique poumon métastatique modèle de souris carcinome mammaire 4T1
Présentation Heure: Mardi 19 avril 2016, 13:00-à-17h00
Emplacement: Section 15
Nombre Poster Board: 4
Auteur Block: Katja Wosikowski 1, Kathy Hasenbach 1, Jutta Petschenka 2, Diana Barea Roldan 2, Sebastian Kreiter 2, Ugur Sahin 2, Guillaume Serin 3, Julie-Orlane Redon 3, Marc Hillairet de Boisferon 3, Francis Bichat 3, Hanna Kohonen 1, Michel . Janicot 1 1 Isarna Therapeutics, Munich, Allemagne; 2 TRON, Mayence, Allemagne; 3 Oncodesign, Dijon, France
Résumé du corps: Transformer le facteur bêta de croissance (TGF-β) isoformes sont les médiateurs primaires pour la signalisation par les récepteurs du TGF-β et la phosphorylation aval / déphosphorylation cascade TGF-β. TGF-β est associée à un large éventail de processus biologiques en oncologie, y compris l'invasion tumorale cellulaire, la migration, l'angiogenèse, l'immunosuppression, ainsi que la régulation des propriétés des cellules souches tumorales. Souris 4T1 lignée cellulaire de carcinome mammaire est une lignée de cellules tumorales transplantables qui est hautement tumorigène et invasive, contrairement aux modèles plupart des tumeurs, peuvent spontanément se métastaser à partir de la tumeur primaire dans la glande mammaire de plusieurs sites distants, y compris les ganglions lymphatiques, le sang, le foie, le poumon, le cerveau et les os. Compte tenu de l'évaluation préclinique assez difficile de l'activité anti-tumorale dans des modèles tumoraux de souris 4T1 de carcinome mammaire modèle a été largement utilisée dans la littérature pour l'évaluation des antagonistes du TGF-β. Dans ce rapport, nous décrivons l'efficacité de ISTH0047 - un TGF-β2 oligonucléotide antisens puissant et sélectif - in murine 4T1 tumeurs primaires et les métastases du poumon après l'injection des cellules tumorales dans le coussinet adipeux mammaire (modèle de tumeur orthotopique) de souris / c syngéniques Balb. Conformément aux données de la littérature générées avec d'autres classes d'antagonistes du TGF-β (par exemple, les inhibiteurs de kinases à petites molécules, des anticorps ou des TGF-β des agents de piégeage), bien que l'activité antitumorale limitée a été démontrée sur la croissance de la tumeur primaire, marquée et de diminution statistiquement significative des métastases pulmonaires nombre a été observé sur les administrations sous-cutanées de ISTH0047. En outre, comparaison côte à côte avec des substituts murins de CTLA-4 ou PD-1 anticorps indique une efficacité similaire de tous les éléments de test sur les métastases pulmonaires dans ce modèle. Pris ensemble, ces résultats encourageants ouvrent la voie à l'évaluation préclinique en profondeur de la théorie et de l'efficacité de la combinaison régime (immunomodulation) pour de meilleurs résultats cliniques «semences et le sol».
